原发性移植肝无功能(primary nonfunction,PNF)是肝移植术后最危险的并发症,其发生率在早年高达13%~20%,常导致移植失败,危及生命。尽管Shaw最早提出这一概念,但至今日仍没有一个完整、确切及令人满意的PNF定义。实际上,PNF是指在移植术后数小时到数日内发生的、无明确病因的、从潜在可逆性的早期移植肝功能不良(poor early graft function,PEGF)到完全确定的功能衰竭的连续过程。PNF是术后早期移植物衰竭的主要原因之一,40%诊断明确的PNF发生在术后48h内。
【原因】
尚不十分明了。一般认为是许多病理过程共同作用的结果。任何一个单独因素尚不足以解释PNF的发生。概括为三个主要相关因素:供体相关因素、获取移植肝相关因素和受体相关因素。但手术技术因素应排除在外。
1.与供体有关的因素
(1)边缘供体(marginal graft):所谓“边缘供体”是指具有一些危险因素(体重>100kg,胆红素>34μmol/L,AST>150U/ml,PT>15s,ICU监护时间>3d,缺血时间>12h,肝胰联合切取,肝动脉异常)。随着“边缘供体”逐渐被采纳,在一定程度上影响着肝移植的效果,直接导致移植肝无功能发生率升高。
(2)供者年龄:供者年龄>49岁是移植肝无功能的危险因素,PNF发生率为19%,而年龄<49岁PNF发生率仅为4%~6%。Alenxander分析了3 635名肝移植患者,显示供体年龄45~55岁组PNF发生率显著高于供体年龄15~45岁组。但也有不止一项调查显示>50岁,甚至>60岁的一些经严格筛选的供体脏器移植术后功能良好,PNF发生率并不升高。匹兹堡组发现自1991年始,20%以上的供体年龄>50岁,但其PNF发生率与1991年以前相比无明显差异,长期生存率仍明显提高。因此,在供体来源短缺情况下,对那些难以等到“理想供体”的危重终末期肝病患者,只要供肝没有老化及与年龄相关的肝脏本身病变,不应过分强调供体的年龄因素。
(3)供肝脂肪变性:脂肪肝被认为是PNF潜在的高危因素。目前在西方国家已实施的肝移植中,大约25%的供体和20%的受体患有不同程度的肝脂肪变。普遍认为,轻度脂肪肝(肝脂肪变<30%)其临床结果与非脂肪肝相似;中度脂肪肝(肝脂肪变30%~60%),除外其他PNF风险因素,可谨慎使用;严重脂肪肝(肝脂肪变>60%)伴有明显高的PNF发生率,不应作为供肝。
(4)供肝热缺血:国外多采用脑死亡供肝,移植术前供体的血流动力学状态对供体器官质量的影响较大。供体的低血压和低氧血症使肝处于一种相对缺血、缺氧状态,可致供肝损害;大剂量缩血管药物的应用可降低内脏血流量,使得移植肝功能恢复障碍。由于供体严重不足,国外许多移植中心也使用无心跳供体(non-heart-beating donor,NHBD),国内更是大量采用无心跳供体。如果肝脏原位灌注前热缺血时间超过5min将影响供肝质量。
(5)其他因素:对供肝有毒性作用的药物、供体的营养状况、某些隐匿性原发病等也可能影响PNF的发生。
2.与移植肝获取过程有关的因素 器官保存过程中,原位灌洗时灌注液温度、灌注效果、切除肝脏操作等均可以影响器官的功能。
(1)获取操作:Schemmer等动物实验中证实,供肝获取时粗糙操作的创伤较轻柔操作的创伤更易、更多地激活Kupffer细胞,后者能释放或产生超氧化物、一氧化氮、蛋白酶和肿瘤坏死因子α(TNF-α)等细胞毒因子和炎性介质因子,导致内皮细胞损伤,血小板粘附,肝窦狭窄,引起微循环改变,从而增加PNF的发生。
(2)冷保存时间:使用UW保存液不仅能增加移植肝的有效保存时间,而且可以降低PNF的发生率。冷保存可以延缓但不能阻止细胞的代谢过程。对539例同种异体肝移植进行分析,发现随着缺血冷保存时间的延长,移植后PNF的发生率及再移植率明显增高。目前认为UW保存液保存肝脏平均时间为17h是合适的。但随着保存时间的延长,会增加PNF的发生率。Fernández-Merino通过对连续248例肝移植患者进行了7~8个月随访,证实冷保存时间越短发生PNF的概率越小。
(3)再灌注时的氧自由基损伤再灌注可诱导并激活产生了许多活性氧自由基,对肝脏造成了进一步损伤,而Kupffer细胞和内皮细胞在冷保存时产生的血管活性物质,如前列腺素、血栓素等在再灌注时被大量释放可加重血管痉挛,影响肝脏的微循环,易诱发PNF。
(4)移植肝的腺苷含量:许多研究证明保存脏器移植物ATP的含量和恢复正常ATP水平的速率与术后功能恢复及PNF的发生有相关性。供体肝脏内腺苷水平高,则移植肝功能恢复佳,相反地供肝内腺苷含量低则与术后器官功能衰竭有关。因此检测移植脏器内腺苷含量曾被用来预测移植物无功能。
3.与受体有关的因素 移植手术完成后,可因多种原因发生移植肝损害,诱发PNF。
(1)免疫因素:移植术后PNF的发生与免疫介导引起移植物损伤的关系尚不十分清楚。以往认为肝脏是一个免疫特惠器官,一方面是由于移植肝具有双重血供可减轻缺血造成的损伤,另一方面由于肝脏可以分泌可溶性组织相容性抗原进入血循环中吸收中和特意性抗体,因此肝移植后几乎不会发生由抗体介导的体液免疫反应造成的超急性排异反应。但进一步研究发现,早期免疫介导反应确实在严重的移植肝损伤和PNF发生中起作用,如极少数的肝移植术后发生PNF再次移植后再发生PNF;发现有预先存在的抗体时,对移植肝存活明显不利;交叉配型阳性对肝移植明显有害,提示免疫成分参与了PNF的发生,至少有部分PNF发生是由免疫介导引起的移植肝损伤。
(2)内毒素:受者血液内毒素水平过高是造成移植肝功能不良的另一主要原因。严重门静脉高压症伴消化道大出血可使内毒素水平显著增加;急性或亚急性重型肝炎可以致使血液内毒素水平和多种炎性细胞因子水平升高;受体无肝期门静脉阻断肠缺血以及缺血后再灌注损伤也可使受体内毒素增加。内毒素可直接影响移植肝线粒体功能,从而使肝脏代谢功能障碍,诱发PNF。
(3)肝毒性药物:一些对肝脏有毒性作用的药物如CsA、硫唑嘌呤(Azathioprine,AZP)及静脉内高营养和某些影响肝脏的抗体等均可造成肝功能受损。虽然这些药物本身并不能直接诱发PNF,但在供肝质量不佳或受体的某些原发病如自身免疫性肝炎、感染性肝炎和恶性肿瘤等存在时,可能加重肝细胞损害而导致功能衰竭。
【临床表现】
移植术后数小时到数日内发生的不明原因的急性肝衰竭,临床常表现为:肝性脑病、腹水、凝血功能障碍、呼吸机依赖状态、进行性黄疸、血流动力学不稳定,转氨酶急剧增高(AST和AST>2 000U/L),胆汁量明显减少或无胆汁,凝血酶原活动度急剧减低(<50%)和多器官功能衰竭(multiple system organ failure,MSOF)如成人呼吸窘迫综合征(adult respiration distress syndrome,ARDS)和急性肾衰竭(acute renal failure,ARF)等。
【诊断】
目前实际应用的PNF诊断主要依靠综合临床表现、实验室检查和组织学活检,采用排他性诊断。移植术后数小时到数日内发生急性肝衰竭,除外其他明确的直接致肝功能急性障碍的因素后应考虑PNF。肝穿刺活检有助于诊断,其组织学特征为炎性细胞浸润、肝细胞气球样退行性变和带状坏死。
【处理】
1.再次肝移植 是治疗PNF唯一有效的方法。随着器官保存液的改进,手术技术的提高,新免疫抑制药的应用等,再次肝移植的长期生存率明显改善。Bilbao报道再次肝移植其1年、5年生存率分别为60.8%、49.5%。匹兹堡组774例再次肝移植1年、5年、10年生存率低于同期首次肝移植(83%、74%、68%),但较前期明显改善。其中249例PNF再次肝移植,平均随访时间9.6年,存活97例,长期存活率为38.8%。
2.等待再次肝移植 早期移植肝衰竭患者在等候再次肝移植时,常伴有心肺功能急剧恶化。因此,在得到一个新供肝之前,必须首先稳定受体心肺等功能。通常的应急方法有:坏死的病变肝脏切除加临时门静脉和腔静脉分流手术,利用人工肝支持或新鲜冰冻血浆置换疗法。这样可以有效地清除体内的炎性细胞因子,防止重要器官功能进行性损害。
【预防措施】
由于PNF病因不十分明了,所以只能从尽量避免PNF发生的危险因素入手进行预防。尽量不采用“边缘供体”,不断改进器官保存方法,缩短冷缺血时间,减轻缺血再灌注损伤,改善供肝营养状态等。此外,术后早期应用一些药物,如前列腺素E1(prostaglandin E1,PGE1),可以通过多种途径,如扩张血管,保持溶酶体膜稳定性,阻断炎性介质释放,抑制血小板聚积,增加内脏血流等。还可以限制氧自由基的产生,削弱Ⅱ型组织相容性复合物表达和与环孢素协同作用,促进移植肝细胞功能恢复,并减轻全身炎症反应综合征(systemic inflamatory response syndrome,SIRS),可提高移植物存活率,其疗效肯定。
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