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药物性股骨头坏死

时间:2023-03-27 理论教育 版权反馈
【摘要】:长期大量使用类固醇药物,如肾移植后或系统性红斑狼疮的病人合并有骨坏死。激素性骨坏死发生的部位十分之广泛,有人报道同一病人可有17~18处骨坏死。目前多数学者认为类固醇药物不会直接引起骨坏死。特别是激素性股骨头坏死与机械压力关系密切。但对已有肾性骨病的肾移植,其股骨头坏死发生率就高。激素剂量与骨坏死具有密切的关系。总量继续上升到42.3 g时,则股骨头坏死病灶明显,下陷也明显。

(一)病因、病理和发病机制

长期大量使用类固醇药物,如肾移植后或系统性红斑狼疮的病人合并有骨坏死。近年来亦有报道使用吲哚美辛(消炎痛)、双氯芬酸(扶他林)等非甾体消炎药,也会合并骨坏死。

激素性骨坏死发生的部位十分之广泛,有人报道同一病人可有17~18处骨坏死。但常见者为股骨头、膝关节的股骨髁和胫骨平台以及肱骨头等。一些容易出现缺血性骨坏死的部位如距、月、舟(腕)、头状骨和跟骨等都有报道。最早报道激素引起的骨坏死是1957年 由Pietrogrande和Mastomarine描述的1例天疱疮患者日服泼尼松100mg,4年后出现髋关节缺血性骨坏死。此后便有大量文章报道。特别是1960年以后,器官移植的高速发展,有关激素引起骨坏死的研究与报道就更多。

目前多数学者认为类固醇药物不会直接引起骨坏死。它的作用机制是在应用大量激素后首先引起肝代谢障碍,继而出现血脂、血管和骨髓内脂肪的病理变化,骨质在这种病理改变和原来疾病的影响后变得疏松,最后由于机械压力的影响发生骨坏死,其发生机制可概括为以下3方面。

1. 大量激素应用的肝代谢障碍 正常肝的脂肪占其脏器重量的5%。游离脂肪酸由血浆白蛋白运送到肝,肝细胞吸收后合成为三酰甘油。这些新合成的三酰甘油又与一种称为脱辅基蛋白的特殊蛋白以及其他脂类结合成为低密度脂蛋白分子。如果脂肪酸合成的速率超过肝脏的承受能力,或者以脂蛋白的形式返回血液循环时,每个肝细胞就会储存脂肪,最终脂肪肝就会出现。一个肝发生这种病变时,其内含的中性脂肪可超过500g,为正常成人含量的20倍以上。早在1862年,Zenker就指出肝受到挫伤之后,可以引起脂肪栓塞。肝的脂肪越多,重量越大,就越可能引起门静脉阻塞。同样,骨髓腔也发生类似的情况。

大量激素,特别是糖皮质激素应用后肝发生了脂肪代谢的改变。贺西京等用家兔实验证实,激素应用第4周后,家兔的肝细胞出现明显空泡,第8周时肝细胞空泡增大,细胞核被推向一侧,这是明显的肝细胞脂肪变性的表现。脂肪肝的出现,其后果是导致肝细胞的血供障碍,进而发生肝细胞缺氧坏死。另一后果是血脂升高以及脂肪栓子出现,造成器官的脂肪栓塞,骨骼系统是其受累部位之一。

2. 大量激素对血管和骨髓的影响 一方面激素引起脂肪肝,结果是高血脂与脂肪栓子出现,骨内的血管系统就有可能被脂肪栓子堵塞。高血脂也可以引起血管内膜的胆固醇沉积,使血管狭窄及至闭锁。另一方面激素不但引起肝脂肪的堆积,而且引起骨髓腔内压升高,进而引起骨坏死。Wang实验证明:长期使用激素时,骨髓脂肪大量增殖,股骨头内压由2.45 kPa升到5.88 kPa,股骨头血流下降(图5-76)。

Arlot等认为激素使成骨细胞活力减少。Loeb等通过细胞培养证明激素抑制肝细胞,软骨细胞甚至化生为骨细胞的原始细胞的DNA合成。同时,激素使肠道对钙的吸收受阻,引起甲状旁腺功能亢进,从而骨质减少。Brehens的实验证明大剂量激素使50%实验动物的负重关节软骨和软骨下骨质好发小囊状改变或断裂。这可能是激素抑制了蛋白质、糖原和胶原的合成,时间越长,影响越大。而这些物质正是骨与关节软骨基质的主要成分。电镜下观察到关节软骨及软骨下骨质细胞的内网状结构,高尔基体和线粒体都近乎消失,脂质小粒则取而代之。从局部的生化研究也得到相同的结果。在大量激素应用后,骨与关节软骨内的甘氨酸和己糖胺的含量直线下降,后者下降达50%以上。由于糖蛋白分子的半衰期为8~10 d,胶原为300 d以上。糖蛋白的含量与软骨的弹性成正比,糖蛋白不足导致关节软骨的弹性下降。因此一旦他们的合成受抑制后关节软骨失去弹性,软骨下的骨细胞受到直接压力,这样骨细胞容易死亡,骨折随之发生。若骨小梁的质量下降,则容易发生疲劳骨折,股骨头进而塌陷,关节面不平滑又造成骨关节炎。另一方面,即使马上停止激素吸入,也需要6个月的时间才能恢复蛋白质、糖蛋白和胶原的含量。综上所述,大量激素应用会损害肝的脂肪代谢,导致脂肪肝形成。进而血中的脂肪栓子和三酰甘油浓度上升,使供应骨髓的血管阻塞。激素又能使骨髓腔的脂肪增殖,使骨内压上升,加速了骨细胞的缺氧死亡。激素又能影响关节软骨糖蛋白的合成,使软骨破坏,进而损伤骨质。这些都是激素引起骨坏死机制的重要环节。

图5-76 激素性股骨头坏死出现股骨颈静脉回流障碍

3. 机械压力的作用 在激素性股骨头坏死中不可忽视机械压力的作用。特别是激素性股骨头坏死与机械压力关系密切。如前所述,激素本身不直接引起骨坏死。脂肪栓子、血管闭塞、软骨糖蛋白合成抑制或钙吸收受阻等都是间接的。骨髓内脂肪增殖引起骨内压升高是一个内在的机械压力因素。负重或外伤是外在的重要机械压力因素。在激素的作用下,骨小梁质量下降,表现为骨小梁体积变小,并出现变薄或断裂现象,这就是所谓骨质疏松的变化。然而,经过文献研究会发现骨细胞的死亡是在细胞水平上出现不可逆的变化。也就是说激素作用于不正常的骨细胞。对于正常的骨细胞激素不会引起死亡,只是对病态下的骨细胞才起作用。另一个事实就是激素很少使类风湿患者发生骨坏死。但对已有肾性骨病的肾移植,其股骨头坏死发生率就高。Kenzora报道两组肾移植的病人,第1组有42%合并肾性骨病,其骨坏死率是15%,而第2组只有12.5%合并肾性骨病的对照组,其骨坏死率为0。因此我们可以认为激素对正常机械压力下的正常骨细胞不会发生坏死,但对同等条件下的不正常骨细胞就可能发生坏死。股骨头、舟骨等在正常机械压力下,如果骨细胞处于病变期,就容易出现骨坏死。所以,激素只使正常骨细胞变为不健康,加上机械压力后才出现骨坏死;进一步而言激素使原来已不正常的骨细胞更加恶化,机械压力加速这些细胞死亡。

激素剂量与骨坏死具有密切的关系。根据1977年Richard的观察,激素性股骨头坏死患者的药物剂量结果为:口服泼尼松总量平均27.3 g未见股骨头有病灶和出现下陷,当用量上升到32.3 g时,股骨头坏死病灶出现,但也未发生下塌现象。总量继续上升到42.3 g时,则股骨头坏死病灶明显,下陷也明显。1987年Landmonn分析270例肾移植术后股骨头坏死的发生率。结果是2个月内平均每日口服泼尼松2.53 mg/kg的患者9%出现股骨头坏死。而平均每日1.17 mg/kg者则只有1%发生股骨头坏死。很明显,每日口服泼经松超过2 mg/kg,股骨头坏死发生率明显增加。贺西京等实验研究指出,家兔每日以泼尼松1.07 mg/kg剂量摄入,4~6周后引起股骨头坏死,他们还认为骨坏死的程度以大剂量者为严重。文献上有关药物剂量和股骨头坏死的关系结果差异较大。例如小剂量为每日用泼尼松15 mg,时间15周;大剂量为每日200 mg,时间14周。这二者之间相差达20倍。至于用药后什么时间才发生股骨头坏死,各家报道不一。最短2周,最长达4年。因此目前要做一个准确的结论为时尚早。总的认为应用激素的剂量越大,时间越长,则股骨头坏死发生越早,程度越严重。我们可以预计若口服泼尼松剂量在1 mg/(kg·d) 2周以上,股骨头坏死发生率约1%;若达到2 mg/ (kg·d),则坏死率可达10%。

(二)临床表现

临床上激素性骨坏死发生率各家报道从9%~50%,发病年龄以30~60岁多发,男性多于女性。王继芳报道11例,男女之比为4∶1。发病部位多累及双侧,Steinberg报道60%为双侧。但往往双侧不是同时发病,而是大部分在2年内发病。DAnbign 1965年报道对侧发病时间为:①与对侧同时发病占13%;②半年后始发病占24%;③1年内占26%;④2年内占36%;⑤2年以上仅占1%。

病史询问都有明确的应用激素的历史,有30%~60%患者有轻微外伤的经历,主要症状为髋部疼痛,行走加剧且乏力。开始是间歇性,后来是持续性但阵发性加剧。夜间静止痛约占40%。当股骨头下陷时,患者会出现突然的剧痛,伴髋关节功能障碍。也有人认为髋部可以发生急性血管梗塞,所谓“髋部冠状血管病”。此时症状来得十分突然。体检见到髋部活动明显受限,以内旋或外旋为著。Trendelenburg试验常为阳性。几乎90%以上都有患肢骨和肌肉萎缩。髋部局部压痛,4字征和Thomas征阳性。晚期时髋关节僵硬,呈内收屈曲畸形。

(三)影像学表现

X线表现与特发性股骨头坏死相似。至于X线分期,Marcus分为6期,其他学者也有大同小异的分期法,在此不再赘述(图5-77~5-79)。

图5-77 激素性股骨头坏死

图5-78 肾移植术后,激素性股骨头坏死

引自:Davidson JK. Aseptic necrosis of bone, 1976: 63

图5-79 肾移植术后激素性股骨头坏死

引自:Davidson JK. Aseptic necrosis of bone, 1976: 66

(四)诊断与鉴别诊断

病史询问都有明确的应用激素史,有30%~60%患者有轻微外伤的经历,主要症状为髋部疼痛,行走加剧且乏力。开始是间歇性,后来是持续性但阵发性加剧。夜间静止痛约占40%。当股骨头下陷时,患者会出现突然的剧痛,伴髋关节功能障碍。也有人认为髋部可以发生急性血管梗塞,所谓“髋部冠状血管病”。此时症状来得十分突然。体检见到髋部活动明显受限,以内旋或外旋为著。Trendelenburg试验常为阳性。几乎90%以上都有患肢骨和肌肉萎缩。髋部局部压痛,4字征和thomas征阳性。晚期时髋关节僵硬,呈内收屈曲畸形。

X线表现与特发性股骨头坏死相似。但早期诊断依赖于:①服用大量激素的病史。②临床上自觉有髋部不适症状。③99mTc同位素揭示患侧股骨头热吸收或明显局部冷吸收。④股骨头颈内压升高,0.53 kPa是一个临界值,约较健侧增高就更有意义。⑤股骨颈静脉造影示静脉回流障碍。⑥股骨颈髓芯减压症状改善,特别是静止痛消失。⑦组织学活检证实骨髓和骨坏死存在。根据笔者经验,激素性坏死早期X线表现是骨质疏松,而不是骨质致密。99mTc同位素检查往往是核浓集的热反应,很少核素吸收的冷反应。只要99mTc检查为阳性,就可以做髓芯减压治疗。术前加做骨内压测定和静脉造影就更可靠。术后病理组织学活检做出最后诊断。

(五)治疗

治疗是一个极重要的问题。对于激素性股骨头坏死,预防也是十分重要的。吴祖尧为此疾呼停止滥用激素的习惯。的确,长期大剂量服用激素往往不是骨科医生的责任。在预防上控制激素在1 mg/(kg·d)以下,则股骨头坏死发生率可从9%降到1%,这是一个很重要的措施。对于骨骼系统的慢性疾病,应当尽量不使用激素治疗。目前大量非固醇类新药问世,如Votalin等可代替过去副作用较大的阿司匹林类药物治疗骨关节炎。至于局部使用激素治疗慢性肌腱劳损,或骨关节炎引起的滑膜炎症等则要慎重对待。每次注射控制在50 mg剂量内,而且相隔注射时间最少1周以上,总数控制在3次左右。切忌追求近期疗效而反复过度应用局部激素注射。自从1951年Hollder倡导用局部注射激素治疗慢性骨关节疾病或肌腱劳损以来,由于其疗效迅速而被广泛应用。但是,越来越多事实证明,局部激素注射只起到降低局部组织反应作用。反复多次注射使关节软骨变薄与骨质疏松迅速恶化,最后形成与Charcot(夏科)关节一样。因此,在使用激素之前一定牢记激素的副作用。

激素性股骨头坏死的治疗原则与特发性固骨头坏死相同。对于0~Ⅱ期患者可取非负重的保守治疗。吴祖尧指出,髋部疼痛不一定是股骨头坏死所引起,而可能是周围肌肉痉挛所致。因此,中医的局部按摩、熏洗加上适当的牵引有一定的缓解症状作用。如症状无改善才考虑手术治疗。在股骨头塌陷之前,简单的手术是髓芯减压。也有人主张带血管蒂的植骨术如带旋髂深血管束的髂骨块植骨,带血管蒂的腓骨植骨等。对于Ⅳ~Ⅴ期则以人工全髋关节置换的近期效果最好。在应用人工全髋关节时对年轻患者则要慎重,作者认为截骨术可能更合乎逻辑。对于Ⅲ期患者,介乎中间,选择的手术则要按不同术者的经验与条件而定。

国内文献很少量激素性股骨头坏死病例报道,其中毛履真等报道10例应用吻合腓骨血管的骨移植治疗激素性股骨头坏死全部获满意效果。邵光湘等报道30例,结果是手术组明显优于非手术组。王继芳等报道11例激素性股骨头坏死的治疗,结果也是手术组优于非手术组。总之,无论任何治疗都希望达到一个无痛而稳定的关节。当一种方法失败时就要应用别的方法。

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