临床实践发现:如果使用去甲肾上腺素与酚妥拉明进行合理配伍,这一药物治疗方案对治疗急性有机磷农药中毒引起的顽固性肺水肿与循环衰竭非常有效。
一、药物治疗原理
由于交感神经系统兴奋性受N受体与M受体调节,因此目前使用抗胆碱药来治疗有机磷杀虫剂中毒引起的中枢性循环衰竭以及肺循环障碍型肺水肿。抗胆碱药用于纠正中枢性循环衰竭与肺循环障碍的治疗:一是通过抗M样作用,提高交感神经系统的兴奋性;二是通过抗N受体失敏型毒性反应,提高交感神经系统的兴奋性。但是,临床上通常会存在一些复杂问题,这些问题可以使抗胆碱药治疗中枢性循环衰竭无效。其中最常见的问题是:如果中毒情况特别严重,交感神经细胞膜上失敏态N受体所占的比例就会很大,在这种情况下,用于对抗N受体失敏型毒性反应所需的药物剂量也就越大。然而,抗胆碱药对抗N受体失敏型毒性反应的最佳有效剂量与产生抗N样毒性的中毒剂量之间很接近,如果用于对抗N受体失敏型毒性反应所需的抗胆碱药剂量越大,其对交感神经细胞产生抗N样毒性作用也就越强。当抗胆碱药对抗N受体失敏型毒性反应与抗N样毒性作用相抵消,N受体拮抗药就不起抗中枢性循环衰竭作用。当血药浓度超过最低药物中毒浓度时,反而降低M受体拮抗药的抗中枢性循环衰竭疗效。因此,无论是N受体拮抗药或是M受体拮抗药,对中枢性循环衰竭以及对肺循环障碍型肺水肿的疗效都是有限的,在中毒特别严重情况下,就无法达到有效对抗中枢性循环衰竭以及对抗肺循环障碍型肺水肿的治疗效果。临床上还有一个困扰我们的问题是:中毒严重病人,如果在使用大剂量抗胆碱药治疗后,肺水肿仍然得不到控制,仅仅根据临床表现,根本无法区分这种情况究竟是由于抗胆碱药使用过量,产生抗N样毒性,还是药物对抗N受体失敏型毒性反应尚未达到最佳疗效。或者是另一种可能的情况:在药物发挥出最大程度对抗N受体失敏型毒性反应下,同时存在药物抗N样毒性抑制细胞N受体。如果有机磷杀虫剂中毒特别严重,抗胆碱药治疗将无法使交感神经兴奋性恢复正常。相应治疗措施是:把去甲肾上腺素与酚妥拉明分开静脉滴注,通过调整两种药物不同的给药速度,达到人为调控血管张力的最佳效果,以此来替代交感神经系统对血管舒缩的生理调节作用。
二、药物用法方案的制定与临床用法
(一)药物用法方案的制定
交感神经系统是通过释放肾上腺素与去甲肾上腺素来调节体内血管张力。在血管平滑肌细胞膜上分布肾上腺能α受体与β受体,α受体产生的生理效应是血管收缩,而β受体产生的生理效应是血管扩张。在生理情况下,通过交感神经系统调控神经末梢肾上腺素与去甲肾上腺素不同释放量,调整体内动脉与静脉的血管张力。无论是ACh蓄积导致交感神经大量N受体失敏,还是发生高浓度抗胆碱药(例如阿托品或盐酸戊乙奎醚)对交感神经产生抗N样毒性,都可以采取去甲肾上腺素与酚妥拉明配伍治疗,把这两种药物分别按照不同的速度静脉滴注,可以直接调控血管张力。去甲肾上腺素既可以兴奋α受体,也可以兴奋β受体,但对α受体的兴奋作用更强,而酚妥拉明则是α受体拮抗药。如果在静脉滴注去甲肾上腺素的同时,也使血液中的酚妥拉明维持一定浓度,这样,通过削弱α受体的兴奋性,显示出β受体与α受体对血管张力的共同生理调节作用。通过调控两种药物的不同给药速度,就可以使肺循环与体循环的血管张力维持在最佳功能状态。
(二)临床用法
1.去甲肾上腺素溶液配制 把去甲肾上腺素与酚妥拉明剂量按照1∶2比例配成溶液,通常在0.9%氯化钠溶液250ml中加入去甲肾上腺素5mg以及酚妥拉明10mg静脉滴注。在去甲肾上腺素溶液中加入少量酚妥拉明的目的,是防止万一在输液过程这种药物漏到皮下引起组织坏死。
2.酚妥拉明溶液配制 在0.9%氯化钠溶液250ml中加入酚妥拉明10mg,通过另一条静脉通路输液。
3.给药方法与治疗目的 根据个体的不同中毒情况,调整去甲肾上腺素与酚妥拉明的给药比例与给药速度,在这两种配伍药物共同药理作用下,使血管平滑肌张力保持在最佳功能状态。
4.给药剂量调控 先把去甲肾上腺素溶液输入速度调整为每分钟20滴,把酚妥拉明溶液输入速度也调整为每分钟20滴。如果给药后肺动脉楔压恢复正常,继续维持这种给药方案。如果给药后,肺动脉楔压仍未降到控制肺水肿所需的压力水平,可增加酚妥拉明给药速度。如果无法监测肺动脉楔压,直接把酚妥拉明溶液输入速度调整到控制肺水肿为止。由于舒张压代表冠状动脉灌注压,因此,在增加酚妥拉明给药速度后,如果出现舒张压降低,可增加去甲肾上腺素静脉滴注速度,使舒张压维持在接近于就诊时的水平。而且,尽量使脉压差保持>30mmHg。但是,在这种治疗方案中,去甲肾上腺素溶液最大静脉滴注速度应该限制在心率不持续>140/min。
5.临床疗效的判断 临床疗效的判断指标是肺水肿得到控制以及伴随循环衰竭现象得到明显改善,后者包括:血压与脉压差恢复到接近或略高于入院时的水平,皮肤与结膜逐渐转红以及肢体转温,若无急性肾衰竭,尿量≥20ml/min。
三、在治疗有机磷杀虫剂中毒时,不同药物的合理应用
在有机磷杀虫剂中毒量较少时,应该把氯解磷定作为特别强调的治疗药物。因为,在这种情况下,肟类重活化药的治疗剂量可以超过农药中毒量,如果早期就给予足量氯解磷定治疗,使中毒ChE尽可能重活化,这样可以减少抗胆碱药剂量,从而减少抗胆碱药不良反应以及防止阿托品中毒而导致的病人死亡。
在有机磷杀虫剂中毒量非常大的情况下,在早期病程中,通过肟类重活化药治疗,无法使体内ChE活性恢复最低生理需求水平。此时,应该特别强调合理使用抗胆碱药。但是,重活化药的用法也同样应予以重视,在这种情况下,使用重活化药的治疗目的在于降低有机磷杀虫剂细胞毒性,从而降低病程后期的病死率。
如果中毒特别严重,在肺水肿或循环衰竭难以纠正情况下,应该选择综合药物治疗措施。包括:重活化药采取个体化用法方案、盐酸戊乙奎醚或美卡拉明配伍治疗、去甲肾上腺素与酚妥拉明配伍治疗,以及静脉滴注硝酸甘油等。而其中根据个体对药物耐受情况的不同,使用足量重活化药,阿托品与盐酸戊乙奎醚配伍,以及去甲肾上腺素与酚妥拉明配伍,这些都应是重点强调的治疗方案。
现把各种药物协同治疗肺循环障碍与中枢性循环衰竭的基本原理用简明示意图9-1表示。
图9-1 抗胆碱药与血管活性药物协同治疗中枢性循环衰竭示意图
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