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盐酸戊乙奎醚的临床应用

时间:2023-03-16 理论教育 版权反馈
【摘要】:因此,一旦盐酸戊乙奎醚使用过量,更容易引起交感中枢兴奋性降低,有可能会发生药物中毒引起的循环衰竭。对具有正常兴奋性的交感神经细胞,盐酸戊乙奎醚的药理作用是抑制其兴奋性,因此,盐酸戊乙奎醚不宜作为治疗轻度有机磷杀虫剂中毒的首选药物。

一、应用盐酸戊乙奎醚的利弊

理论上,盐酸戊乙奎醚存在一些不同于其他抗胆碱药的药物代谢动力学以及其他方面的药理学特征。如果注意到这些药理学特征对临床疗效的影响,通过分析在不同中毒情况下使用盐酸戊乙奎醚的利弊,合理用药,就可以提高治愈率。

(一)有利因素

1.盐酸戊乙奎醚在脑组织分布浓度高,高浓度持续时间很长

根据盐酸戊乙奎醚药理研究资料,在给药6h后,这种药物在脑组织的浓度仍达到峰浓度的77.9%。在有机磷杀虫剂中毒的最初阶段,急性呼吸衰竭是中毒者的主要死亡原因。由于盐酸戊乙奎醚在脑组织分布浓度高以及维持时间长,并且具有比阿托品更强的中枢性抗M样作用;因此,这一药理特征有利于对抗M样毒性反应与N受体失敏型毒性反应引起的中枢性呼吸衰竭。另一方面,当发生N受体过度激活型毒性反应,大量激活态N受体引起神经突触后膜持续去极化,结果来自呼吸中枢的神经冲动在传导径路(包括椎体束与神经肌肉接头)的传递过程中发生阻滞。而盐酸戊乙奎醚与N受体具有较强的亲和力,这一药理特征对纠正N受体过度激活型毒性反应会更有效。如果给药量适当,通过降低细胞膜除极速度,可以防止发生神经突触后膜持续去极化,从而改善传导径路对神经冲动的传导。因此,使用盐酸戊乙奎醚可降低早期病程中呼吸肌麻痹的发生率,这样有利于避免中毒病人在转运过程中出现死亡。从这方面来考虑,盐酸戊乙奎醚也可作为战争环境下发生神经毒气中毒时优先选择的抗胆碱药物。

2.对心脏毒性低 盐酸戊乙奎醚另一药理特点是几乎不影响心脏的生理活动,因此,即使在中毒情况不太严重的病人,如果在使用最低有效剂量阿托品治疗情况下仍出现严重心动过速,表现为心率持续>120/min,可以更换成盐酸戊乙奎醚治疗。此外,盐酸戊乙奎醚与N受体的亲和力很强,这种药理特征可以更有效地对抗交感神经N受体失敏型毒性反应。因此,如果在轻度或中度中毒病人,伴有特别明显的循环不良现象,临床表现为皮肤与结膜苍白、四肢冰冷,并且在阿托品剂量达到20mg时仍无明显见效,这种情况可采取配伍或更换成盐酸戊乙奎醚治疗。

3.药物消除半衰期长 药物峰浓度决定药物不良反应严重程度。在治疗轻度与中度中毒时,如果同样都是采取肌内注射给药,或阿托品采取静脉推注给药,那么,在维持最低有效血药浓度的治疗原则下,具有长消除半衰期药理特征的盐酸戊乙奎醚要比短消除半衰期药理特征的阿托品所产生的药物峰浓度低。盐酸戊乙奎醚的血浆半衰期是阿托品的2.5倍,而且,按照目前推荐的盐酸戊乙奎醚给药剂量,临床上报道的药物剂量都很少,结果在血浆中形成的药物峰浓度较低。因此,从目前临床上观察到的实际情况是:如果用药方法合理,在使用盐酸戊乙奎醚治疗过程中,对绝大多数有机磷杀虫剂中毒病人,这种药物所产生的中枢神经系统不良反应都不比目前的阿托品用法严重。

4.与N受体亲和力较强 在中毒严重时,交感中枢神经细胞膜上出现了大量失敏态N受体,如果给药剂量适当,N受体拮抗药起到抗N受体失敏型毒性反应的作用。盐酸戊乙奎醚与N受体具有较强的亲和力,而且又几乎不影响心脏生理活动,因此,盐酸戊乙奎醚是治疗重度有机磷农药中毒的最佳选择药物。

(二)不利因素

(1)交感神经细胞膜上激活态N受体数量决定其兴奋性,因此,神经细胞膜上保持一定数量激活态N受体,这是维持其正常兴奋性所必需的。如果抑制了交感神经细胞N受体,将导致交感中枢兴奋性降低。由此可见,对于轻度有机磷杀虫剂中毒病人,如果其临床中毒情况较轻,尤其是,如果中毒部位主要局限在胃肠道,即临床上以胃肠道毒性反应为突出表现,可以首选对周围器官(呼吸系统与消化系统)作用强而对中枢神经作用弱的M受体拮抗药治疗,而不应该首选在脑组织分布浓度高而且与N受体有较强亲和力的药物治疗。由于盐酸戊乙奎醚不仅在脑组织中分布浓度高,而且与N受体有很强的亲和力,因此不宜作为治疗轻度有机磷杀虫剂中毒的首选药物。而农村最常发生的是喷洒有机磷杀虫剂或污染有机磷杀虫剂食品引起的中毒,多数病人都属于病情较轻的轻度中毒。在这种情况下,交感神经细胞膜上通常不出现失敏态N受体,如果选择与N受体亲和力强的药物治疗,将会在一定程度上抑制交感中枢兴奋性。根据盐酸戊乙奎醚药理实验资料:盐酸戊乙奎醚和阿托品对抗ACh引起豚鼠离体回肠收缩作用的半数有效量(ED50)分别为4.9μmol/L与2.9μmol/L。这说明,阿托品对肠平滑肌抗M样作用比盐酸戊乙奎醚更强,大约是盐酸戊乙奎醚2倍,而盐酸戊乙奎醚对神经肌肉接头的抗N样作用强度大于阿托品100倍,这说明盐酸戊乙奎醚与N受体的亲和力特别高。由此可见,如果中毒量非常少,不仅交感中枢神经细胞膜是未出现大量失敏态N受体,而且由于神经突触间隙ACh蓄积量很少,不足以与高浓度盐酸戊乙奎醚对细胞N受体抑制作用形成有效对抗。因此,一旦盐酸戊乙奎醚使用过量,更容易引起交感中枢兴奋性降低,有可能会发生药物中毒引起的循环衰竭。临床资料发现,给手术病人在麻醉前肌内注射盐酸戊乙奎醚0.5mg,10min后,舒张压从(72.8±6.3)mmHg降到(66.5±7.1)mmHg(P<0.05),心率也从(78±16)min降到(60±13)min(P<0.05),而且在给药后60min,再次统计数据显示,这种血压变化情况基本维持不变。这种现象在老年人表现尤其明显。临床资料也发现,在老年人手术麻醉前肌内注射盐酸戊乙奎醚0.5mg,30min后,舒张压从(95.25±6.46)mmHg降到(71.04±11.61)mmHg(P<0.05),心率也从(88.42±11.81)min降到(74.91±15.90)min(P<0.05),而且在给药后50min,再次统计数据显示,这种情况仍然维持不变。这可能是由于老年人交感中枢神经细胞N受体数量减少,而交感中枢对药物抗N样作用的敏感性增加。由此可见,美卡拉明与盐酸戊乙奎醚同样都具有降压作用,这两种药物的降压作用是完全一致的。对具有正常兴奋性的交感神经细胞,盐酸戊乙奎醚的药理作用是抑制其兴奋性,因此,盐酸戊乙奎醚不宜作为治疗轻度有机磷杀虫剂中毒的首选药物。否则一旦用药过量,病人出现循环功能障碍或循环衰竭,要判断这种情况是N受体失敏型毒性反应,还是由阿托品中毒引起的,这是相当困难的。尤其是,在多数中毒程度很轻的病人,由于中毒主要局限在毒物吸收部位(胃肠道或皮肤与皮下组织),而中毒对生命器官的功能损害程度不至于引起死亡,因此,其治疗原则是对症治疗。很显然,在这种情况,盐酸戊乙奎醚不是最佳的选择。需要特别指出:目前对抗胆碱药物所做的药理实验,其中大部分资料都是以中毒动物经过不同抗胆碱药治疗后的病死率作为药物疗效的判断标准,这样的实验结果只适合于指导重度中毒的抢救,但并不一定适合于指导轻度有机磷杀虫剂中毒的治疗。

(2)临床实践发现:如果按照抗胆碱药用法新方案给药,在治疗轻度或中度有机磷杀虫剂中毒时,由于用于对症治疗所需的盐酸戊乙奎醚剂量很少,如果采取肌内注射给药,只要注意到“以最少的药量对抗M样毒性反应”这一治疗原则,盐酸戊乙奎醚引起中枢神经系统严重不良反应的发生率仍然很低。但是,与“使用最少阿托品用量达到对症治疗目的”这一用法相比,盐酸戊乙奎醚在脑组织分布浓度高,与N受体亲和力强。因此,如果盐酸戊乙奎醚用法与剂量掌握不好,或个体对这种药物不良反应特别敏感,或有机磷杀虫剂中毒非常轻,或治疗中毒的药物需求量较大时,在这些复杂的情况,发生中枢神经系统不良反应可能比使用阿托品治疗更严重。一份临床资料中提到:在阿托品剂量大时,病人出现的躁动程度表示为(+)~(++),而盐酸戊乙奎醚剂量大时,病人出现的躁动程度表示为(++)~(++++)。根据这份资料中对躁动程度的描述,盐酸戊乙奎醚引起的中枢神经系统不良反应比阿托品引起的严重。有人报道1500例手术病人,在麻醉前常规注射盐酸戊乙奎醚1mg,虽然被观察到有明显精神异常病人只有3例(发生率为1/500),但是,在所有出现精神异常病人,其药物不良反应症状持续时间都达到3d。另一份临床资料中,把盐酸戊乙奎醚应用于胃肠道解痉镇痛治疗,给药剂量为1mg,出现明显精神异常的病人有2例,而且这2例病人的精神症状持续时间也都达到3d。这些资料显示出盐酸戊乙奎醚对中枢神经系统毒性作用持续时间长。这种临床特征与动物实验观察到的药物在脑组织浓度分布特征基本一致。

二、正确使用盐酸戊乙奎醚

(一)给药方式的选择

采取静脉滴注给药。如果药物剂量较大,采取静脉滴注给药更合理,理由为:在盐酸戊乙奎醚剂量大时,就需要认真考虑是否可以通过采取更合理的给药方法,来降低药物不良反应。目前的盐酸戊乙奎醚给药方式普遍采取肌内注射,由于盐酸戊乙奎醚具有在脑组织分布浓度高与维持时间长这一药理特点,如果按照这种方式给药,在用药剂量大时,有可能发生更明显的中枢神经系统不良反应。临床上,尤其是对于中毒严重的病人,为了控制肺水肿,其中一些病人对盐酸戊乙奎醚剂量需要较大。在这种情况下,如果采取肌内注射给药,难免会出现较高的血药峰浓度,而血药峰浓度决定药物不良反应的严重程度。为了避免出现这种情况,在维持剂量给药阶段,如果盐酸戊乙奎醚采取持续静脉滴注或通过微注泵持续注射给药,这样的给药方法可能更合理。这是因为:如果使用这种给药方法,在维持最低有效血药浓度情况下,将会降低血药峰浓度,这样就可以减轻药物引起的中枢神经系统不良反应。通过这种方式给药,在药物产生同等程度不良反应情况下,虽然平均血药浓度明显降低了或给药剂量减少了,但是最低血药浓度提高了,这样有利于控制在病程中不出现因最低血药浓度过低而引起肺水肿,或有利于控制在病程中不出现中枢性循环衰竭。

盐酸戊乙奎醚另一药理特点是在肺组织的消除半衰期特别短。在给药后6h,肺组织的浓度就非常低,只有峰浓度的2.9%。而在“长托宁化”后,目前大家采取的给药方案通常是6~12h给药一次。如果6h给药一次,盐酸戊乙奎醚在肺的最低浓度只有峰浓度的2.9%,如果12h给药一次,这就意味着盐酸戊乙奎醚在肺的最低浓度更低。在治疗轻度有机磷杀虫剂中毒时,由于这种情况治疗目的不是针对纠正腺体过度分泌型肺水肿,因此可以无须考虑选择怎样的给药方式更合理。但是在治疗重度中毒时,就需要特别重视这一问题。由于盐酸戊乙奎醚在肺组织消除半衰期特别短,而且,在小鼠实验显示出其抗腺体分泌作用强度仅仅是阿托品的2.5倍,ED50分别为0.145mg/L与0.366mg/L。因此,如果采取肌内注射给药,要保证病程中肺组织的药物浓度始终不低于阻断呼吸道腺体分泌所需的最低有效药物浓度,病人中枢神经将有可能出现极高的药物峰浓度。考虑到这些问题,如果在维持量给药阶段采取连续静脉滴注给药或通过微注泵连续注射给药,这样就可以减轻药物峰浓度所引起的不良反应。

(二)采取长短效抗胆碱药配伍

在一些肺水肿情况严重病人,肺水肿被控制时,病人阿托品累计剂量往往>100mg。如果以抗腺体分泌等效剂量来计算,要达到与100mg阿托品相当的抗腺体分泌疗效,需要使用40mg盐酸戊乙奎醚。然而盐酸戊乙奎醚代谢动力学特征是:体内消除半衰期(t1/2)大约是阿托品的2.5倍,达到10h。而且在给药后6h,肺组织的药物浓度只有峰浓度的2.9%。如果用盐酸戊乙奎醚快速纠正肺水肿,首次肌内注射10mg,对控制腺体过度分泌型肺水肿来讲,只相当于注射了25mg阿托品的疗效。然而,当肺水肿控制后,这种药物在脑组织的高浓度状况将会持续很长时间,在给药后6h,仍然可以达到峰浓度的77.9%。由于存在着这两个方面原因,对于就诊时已发生肺水肿病人的抢救,在首次给药时,可采用半衰期短而且在中枢神经分布浓度低的M受体拮抗药托品与盐酸戊乙奎醚配伍使用,早期先采取具有短半衰期特征的阿托品静脉推注,接着采取具有长半衰期特征的盐酸戊乙奎醚肌内注射维持给药,不少人推荐这一治疗方案。

(三)临床用法

1.单独使用时的治疗原则 单独使用盐酸戊乙奎醚的治疗原则:一是对于轻度与中度有机磷杀虫剂中毒病人,如果发生阿托品对心脏的严重不良反应,可选择盐酸戊乙奎醚治疗。但是,只要消除了临床中毒症状,盐酸戊乙奎醚剂量越少越好。二是对于重度与极重度有机磷农药中毒病人,在药物完全对抗M样毒性反应与N受体失敏型毒性反应的前提下,把给药剂量尽可能控制得越小越好,这样可以降低药物引起神经系统的严重不良反应(例如,谵妄、躁动、狂躁与高热等)。

2.与M受体拮抗药配伍 在动物实验证明:使用N受体拮抗药美卡拉明或宾赛克嗪与M受体拮抗药阿托品配伍,不仅对有机磷杀虫剂急性毒性引起的呼吸衰竭具有较好的疗效,而且对急性毒性引起的中枢性循环衰竭也具有较好的疗效。目前国内临床应用于治疗有机磷杀虫剂中毒的N受体拮抗药只有盐酸戊乙奎醚,由于这种药物的抗M样作用强度与阿托品很接近,在动物实验中发现,其阻断小鼠流涎的药理作用强度大约是阿托品2.5倍,而阻断交感神经细胞M受体只起到提高其兴奋性的作用。然而,盐酸戊乙奎醚与N受体的亲和力很强,这种药物对神经肌肉接头产生的抗N样作用强度大约为阿托品100倍,而过度抑制N受体会产生抗N样毒性。动物实验证明:如果N受体拮抗药使用过量,反而使其抗毒作用减弱。以美卡拉明为例:美卡拉明在0.1mg/kg体重剂量情况下,显示出最佳增强阿托品的抗毒作用。但是,当剂量增加到0.2mg/kg体重时,不显示出增强阿托品的抗毒作用。当剂量增加到0.3~0.5mg/kg体重时,反而显示出降低阿托品的抗毒作用。从这里可以看出,美卡拉明对抗N受体失敏型毒性反应的最佳药物剂量(即最佳有效治疗剂量)与形成抗N样毒性的药物剂量(即最低中毒量)相差不大,最低中毒剂量只是最佳有效治疗剂量的2~3倍。由于受到药物抗N样毒性的限制,盐酸戊乙奎醚的临床剂量受到一定限制。而且,在中毒量大时,如果用于抗M样毒性反应,就需要使用更大剂量药物治疗。实际上无法做到:只需要通过单一调整盐酸戊乙奎醚剂量,就可以达到抗N受体失敏型毒性反应与抗M样作用两者兼顾的疗效。为了增强对交感神经细胞的抗M样作用,临床应用发现:使用对M受体拮抗药阿托品或东莨菪碱与盐酸戊乙奎醚配伍治疗重度有机磷农药中毒病人,这是一个值得推荐的治疗方案。此外,在药物剂量大的情况下,不同抗胆碱药都有各自特征的不良反应,通过把不良反应特征明显不同的两种抗胆碱药进行配伍,可以降低使用单用一种抗胆碱药引起的不良反应。但需要特别强调:这种用药方案只能应用于治疗重度中毒,而对于轻度有机磷杀虫剂中毒与病情较轻的中度中毒,尤其是如果中毒部位主要局限在胃肠道,不宜优先选择N受体拮抗药治疗。

在临床上,这两种药物配伍有两种方案可选择:一种方案是在使用盐酸戊乙奎醚达到最强抗N受体失敏型毒性反应药理作用的基础上,进一步配伍阿托品;另一种方案是在使用阿托品达到最强抗M样毒性反应药理作用的基础上,进一步配伍盐酸戊乙奎醚。然而,从理论上来讲,对交感神经兴奋性而言,在一定范围内,抗M样药理作用越强越好。但是,如果抗N样药理作用过强,则会产生抗M样毒性。此外,由于对盐酸戊乙奎醚应用于抗中枢性循环衰竭时的安全剂量范围不太了解,根据动物实验资料,美卡拉明的安全剂量范围很窄,中毒量大约只是有效治疗剂量的3倍。有人在给病人麻醉前注射1次低剂量(0.5~1mg)盐酸戊乙奎醚,给药后部分病人出现心率变慢与舒张压降低。这说明:交感中枢兴奋性受抑制作用的盐酸戊乙奎醚浓度很低,因此,对这种药物使用安全性,需要特别重视。出于对阿托品使用已有了一定的临床经验,因此,在临床上选择的治疗方案是:在使用足量阿托品阻断M受体基础上,进一步使用与N受体亲和力强的抗胆碱药盐酸戊乙奎醚进行配伍治疗。具体做法是:先使用阿托品治疗,若出现心脑严重不良反应时,肺水肿或循环衰竭仍然无法控制,就需要同时静脉滴注盐酸戊乙奎醚。在肺水肿与循环衰竭得到控制后,不断减少阿托品给药剂量,直至阿托品不良反应在最大程度上得到控制。

(四)控制最佳药物剂量的临床判断指标

1.可作为“长托宁化”的临床判断指标 与阿托品用法一样,目前对盐酸戊乙奎醚用法提出“长托宁化”概念。口腔干燥无唾液、无腹痛、无胸闷、肠鸣音消失、出现尿潴留、把心率控制在接近于但不超过100/min以及不出现肺部啰音,这7项可作为药物剂量达到“长托宁化”的临床判断指标。

2.不可作为“长托宁化”的临床判断指标 不可以把瞳孔大小、出汗情况、皮肤供血状况与温度变化、呼吸频率以及意识恢复或加重等临床表现作为抗胆碱药物剂量是否足够的临床判断指标,否则就有可能导致对抗胆碱药剂量是否足够作出错误的判断。尤其是大家都已注意到,盐酸戊乙奎醚的散瞳作用不如阿托品强,其原因可能有:一是盐酸戊乙奎醚对瞳孔括约肌M受体的抑制作用较弱;二是与N受体拮抗药美卡拉明散瞳作用弱的原理一样,由于盐酸戊乙奎醚可形成较强的抗N样作用,当使用剂量较大时,有可能在一定程度上抑制颈交感神经节或瞳孔散大肌N受体,以致削弱了瞳孔散大肌的散瞳能力。因此,在使用盐酸戊乙奎醚治疗急性有机磷杀虫剂中毒时,不能把瞳孔散到最大程度作为药物剂量是否足够的临床判断指标。

三、临床应用中尚需解决的关键问题

任何的抗胆碱药应用于治疗中枢性循环衰竭时,都需要解决一个最关键问题:药物使用的安全性与有效性。即只有最佳有效剂量与最低中毒剂量之间区间大的药物,才有较好的抗中枢性循环衰竭疗效。以美卡拉明为例,这种药物的最佳有效剂量与最低中毒剂量之间的安全剂量区间很窄,在动物实验中,最低中毒剂量只是最佳有效剂量的2~3倍。然而,根据国内大量的临床资料,对于不同中毒情况,首日盐酸戊乙奎醚最小剂量为0.5mg,而最大剂量>24mg。在这种情况下,最大剂量24mg是否属于安全剂量,或最大安全剂量为多少,这都需要通过动物实验,预先得到确认。而在不了解盐酸戊乙奎醚抗中枢性循环衰竭时的使用安全范围时,如果药物剂量特别大,使用这种药物时就需要特别谨慎。如果采取类似阿托品化的治疗思路,强调达到更理想的“长托宁化”指标,一旦药物过量,就有可能出现药物中毒引起的循环衰竭或导致药物中毒引起的肺水肿。

本章节内容概要

1.东莨菪碱的药理特征

(1)对呼吸道腺体分泌有较强抑制作用。

(2)与N受体亲和力比阿托品强。

(3)对呼吸中枢有较强兴奋作用。

(4)小剂量对中枢有镇静作用,大剂量则有催眠或麻醉作用,但是在剂量特别大的情况下同样可以引起与阿托品中毒类似的严重不良反应。

2.美卡拉明的药理特征与用药原则

(1)药理特征:

①具有较强的抗中枢性循环衰竭作用。

②与副交感神经N受体的亲和力较弱,表现出的散瞳、抑制呼吸道腺体分泌、抑制胃肠道蠕动以及阻断逼尿肌收缩等作用都较弱。

③药物的中毒剂量与有效剂量很接近,中毒剂量仅仅是有效剂量的3倍。

(2)用药原则:与阿托品配伍使用,可提高中枢性呼吸衰竭与中枢性循环衰竭的抢救成功率。

3.盐酸戊乙奎醚的药理特征

(1)对心脏低毒性。

(2)在脑组织分布浓度高,而且对N受体具有很强的亲和力。

4.应用盐酸戊乙奎醚的利弊

(1)有利因素:

①由于药物在脑组织分布浓度高,而且与N受体具有较强的亲和力,因此,有利于纠正中枢性呼吸衰竭与中枢性循环衰竭。

②药物对心脏的毒性极低。

③由于药物半衰期长,如果临床上采取尽可能少的剂量,与目前阿托品使用情况相比,出现的中枢神经系统不良反应仍然较轻。

(2)不利因素:

①不宜用于治疗轻度有机磷杀虫剂中毒病人。

②如果盐酸戊乙奎醚用法与剂量掌握不好,或者对药物需求量较大,中枢神经系统不良反应可能比使用阿托品治疗更严重。

③在肺组织的半衰期特别短,不利于纠正腺体过度分泌型肺水肿。

(3)针对不利因素在用药方法上的改进措施:

治疗重度中毒时,在首次肌内注射给药后,接着采取持续静脉滴注或通过微注泵持续注射给药。

5.指导盐酸戊乙奎醚剂量的临床判断指标

(1)可作为“长托宁”化的判断指标包括:①口腔干燥无唾液。②无腹痛。③无胸闷。④肠鸣音消失。⑤尿潴留。⑥把心率控制在100/min以内。⑦肺部啰音消除。⑧不引起中枢神经系统严重的不良反应,例如狂躁与高热。

(2)不可作为“长托宁”化的判断指标包括:①瞳孔大小。②出汗。③皮肤颜色与温度。④呼吸频率。⑤意识等。

6.盐酸戊乙奎醚的临床用法

(1)单独使用时的治疗原则:

①对于轻度与中度中毒病人,只要消除了临床中毒症状,药物剂量越小越好。

②对于重度与极重度中毒病人,在消除中毒症状的前提下,尽可能不引起中枢神经系统较严重或严重的药物不良反应。

(2)与M受体拮抗药配伍:

①先使用阿托品治疗,若出现心脑严重不良反应时,肺水肿或循环衰竭仍然无法控制,就需要同时静脉滴注盐酸戊乙奎醚。

②在肺水肿与循环衰竭得到控制后,不断减少阿托品给药剂量,直至阿托品不良反应在最大程度上得到控制。

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