糖尿病肾小球滤过率正常值

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常见并发症之一。糖尿病可以从不同途径对肾形成损害。肾小球硬化症，小动脉性肾硬化，感染性的肾盂肾炎和肾乳头坏死都是糖尿病对肾造成的损害。其中肾小球硬化症是糖尿病全身性微血管合并症之一，为特征性病变，与糖尿病有直接关系。2007年2月，美国国立肾病基金（National Kidney Foundation）发表的《糖尿病及慢性肾病临床实践指南及专家建议》（下称“指南”）指出，既往临床常用的“糖尿病肾病”（diabetic nephropathy，DN）这一专业术语应被“糖尿病肾疾病”（diabetic kidney disease，DKD）所替代。DKD是指临床考虑由糖尿病引起的肾病变，如经肾穿刺病理检查证实则称为糖尿病肾小球病变（diabetic glomerulopathy）。

长期高血糖是DKD发生最关键的原因。病变基础是肾血流动力学异常和葡萄糖代谢异常。生长因子、细胞因子激活是形成病变的直接机制。由高血糖引起的肾血流动力学异常表现为肾高灌注状态。高灌注可使蛋白尿产生；肾小球毛细血管病变；局部肾素-血管紧张素系统兴奋；蛋白激酶C及血管增生因子等基因进一步激活。醛糖还原激酶被葡萄糖代谢异常过度激活后会使细胞内山梨醇积聚造成高渗性损害。己糖激酶被激活生成很多蛋白糖苷及O-联糖蛋白，二者促使细胞外基质在系膜细胞中过多产生从而参与病变演变。蛋白糖基化高级产物会在细胞外各个部位与受体结合，诱使多种分子信号蛋白活化，出现生长、分化、凋亡的障碍；在细胞内促使组织结构糖基化，功能障碍。

目前把氧化应激作为发病的共同机制。葡萄糖过多自生氧化，线粒体受负荷增加，产生过多反应性氧化物质，同时又耗费大量的抗氧化物质。当许多蛋白糖基化高级产物生成时，还诱使低密度脂蛋白氧化增多。这些物质都可以激活重要信号分子，参与到肾的进一步损伤。转化生长因子β系统（TGF-β）是参加细胞外基质堆积、肾细胞肥大最关键的因子。有试验证明，阻断转化生长因子β可以减轻糖尿病肾病病变。

近期研究表明，糖尿病肾病蛋白尿与肾小球足细胞损伤及足细胞来源的血管内皮生长因子（VEGF）的作用关系密切。糖尿病肾病时VEGF表达上调，VEGF可能通过自分泌方式作用于足细胞，通过旁分泌方式作用于肾小球内皮细胞，增加肾小球内皮细胞通透性，通过刺激一氧化氮导致血液流变学改变，同时还改变肾小球基底膜滤过屏障的结构引起蛋白尿。研究发现，使用VEGF受体激动酶阻断药SU5416能有效治疗db／db小鼠的蛋白尿，改善肾组织损伤。因此，目前糖尿病肾病蛋白尿发生机制中足细胞的地位也受到重视，足细胞来源的VEGF作用尤其重要。

【临床表现】 根据Mogensen建议，按照肾功能变化和病变的推进分期，前两期为临床前期，不属于临床诊断，而出现微量蛋白尿传统概念认为是诊断DN的标志。

1期：未有病理组织学损害。肾小球肥大但肾小球高滤过、高灌注，GFR＞150ml／min。

2期：正常白蛋白尿期。尿蛋白排出率（UAE）＜20μg／min或者＜30mg／d。或者运动后蛋白尿。血压多正常。肾小球基底膜增厚，系膜基质增加。GFR＞150ml／min。

3期：也称为早期糖尿病肾病。UAE＞20～200μg／min。GFR开始下降或接近正常。血压轻度增高。肾小球基底膜增厚与系膜基质增加明显。有肾小球结节型和弥漫型病变，肾小动脉玻璃样变。开始出现肾小球荒废。蛋白尿的出现意味着糖尿病性肾微血管病变有了第一个临床表现征象。蛋白尿早期呈间歇性，因血糖控制不佳，组织缺氧，引起血流增加、肾微循环呈现高滤过。间歇性蛋白尿渐渐演变为变为持续性蛋白尿。蛋白尿的程度是了解病情进展及预后的重要而方便的指标。

4期：大量蛋白尿。UAE＞200μg／min。或者持续尿蛋白＞0．5g／d。血压增高。肾小球基底膜明显增厚，系膜基质增宽。荒废的肾小球增加。类似肾病综合征表现的低蛋白、水肿、高血压、高脂蛋白血症出现。低蛋白血症除尿蛋白丧失外且与糖尿病本身蛋白质代谢失调以及蛋白质摄入不足有关。年长者出现水肿多与全身性微血管病变及低蛋白血症有关。水肿与白蛋白量并无一定的关系，而是由于全身性毛细管内皮细胞损伤使毛细血管壁通透性增加所致。还可伴有轻度血尿和少量管型。GFR开始下降。血肌酐尚无变化。

5期：GFR＜10ml／min。血肌酐或尿素氮增高，高血压、低蛋白血症、水肿。肾小球基底膜广泛增宽，肾小球毛细血管腔进行性狭窄和更多的肾小球荒废，广泛硬化。血肌酐增加预示肾功能降低严重，具有非糖尿病肾病肾衰竭的特点：蛋白尿仍然很多，肾小球滤过率不明显降低，肾体积缩小出现的时间晚，贫血发生早，心血管并发症多发并且程度重。氮质血症发生后，病情急剧恶化，以复杂酸中毒为代表。酸中毒表现为呼吸加深，胃纳减退，疲乏无力，心肌收缩力下降和血压降低等。是因为肾小管泌氢障碍，氢离子在体内潴留，同时耗费大量碱储备；肾小管细胞生氨能力也下降。而糖代谢仍严重失控，脂肪代谢障碍，血中酮体蓄积，让酸中毒变得复杂。需要与糖尿病酮症酸中毒相鉴别。

糖尿病肾病3期以前，如若及时有效的治疗，可以阻止糖尿病肾病恶化，肾病理改变可逆转。4期以后，病人不仅出现肾损害的临床表现，肾病理改变也难以逆转，病情将进行性发展，终将发展为尿毒症。

【糖尿病肾病尿毒症并发症】 血糖有明显变化。当肾功能下降时，糖尿病症状会减轻。表现为尿糖消失，空腹血糖恢复趋于正常。糖耐量改善，胰岛素减量或者停用，这是因为：葡萄糖肾阈提高，或肾小球滤过葡萄糖减少。都会表现为尿糖减少，会被误认为糖尿病减轻；肾组织对胰岛素灭活下降。由于肾单位日益减少，对胰岛素的降解与灭活相应减少，因而内源性或外源性胰岛素可充分发挥作用降低血糖的作用；大量蛋白质从丢失，肝内糖原异生受到抑制，导致糖原分解减少；多种代谢产物在肾功能下降时聚积于体内，也会有降血糖的作用；由于水肿，食欲下降，呕吐等所致营养不良，摄取热量明显降低，导致血糖下降。

1．心血管系统疾病 冠状动脉粥样硬化、缺血性心脏病、心肌梗死。高血压。心力衰竭，心肌病，心包炎。

2．周围血管病变 周围血管栓塞，动静脉瘘栓塞。脑血管意外包括脑出血和脑梗死。

3．视网膜、视神经病变 失明。

4．神经系统 尿毒症脑病、尿毒症周围神经炎、自主神经病变。

5．尿毒症肌肉病变，尿毒症骨病

6．各个系统感染 肺感染、尿路感染、胆道感染、皮肤感染。

7．精神系统 抑郁症。

【实验室检查】

1．目前公认尿白蛋白排出率（UAE）是诊断早期DKD和判断预后的重要指标。临床常有测UAE方法有3种。

（1）收集24h尿测定白蛋白总量；

（2）定时尿，测定过夜或早上4h尿蛋白，计算UAE。

（3）随机任意时间尿，测定白蛋白和肌酐比值。采用过夜晨尿标本6个月内连测2～3次，取平均值测算UAE值。

当尿UAE为20～200μg／min，或常规24h尿蛋白定量30～300mg或者在任意时间30～300μg／mg肌酐，三者都属于微量白蛋白尿。临床诊断为早期DKD。微量白蛋白尿的产生是由于肾小球基膜上负电荷发生改变，在原先存在肾小球毛细血管内已经存在着的高滤过状态，促使产生的高度选择性小分子蛋白尿。采用放免法测定运动后尿白蛋白能更早发现肾损害。

2．当UAE＞200μg／min或常规24h尿蛋白定量＞0．3g，或者任意时间＞300μg／mg肌酐，此三者都称临床蛋白尿，诊断为临床DKD。尿蛋白是诊断DKD的主要线索。随着平均糖尿病病程延长微量蛋白尿（MA）出现。MA的形成是肾小球内跨毛细血管压力过高；肾小球滤过膜屏障受损；足突细胞代谢受损三方面综合因素。MA反映的是肾损害。对诊断DN尤其有意义。同时MA也预示着全身血管内皮细胞受损的程度。但在糖尿病未控制，出现酮症酸中毒等急性并发症，高血压和尿路感染时也可发生。

3．排除了白血病、淋巴病胶原病之后血β2微球蛋白和尿β2微球蛋白增加。

4．肾活检。当出现严重血尿或肾炎性尿沉渣，曾经有非糖尿病的肾病史，短时间内蛋白尿增加且为大量蛋白尿，1型糖尿病患者有明显蛋白尿但无视网膜病变这些情况时需要做活检以鉴别是否为DKD。肾小球硬化病理可分为3种类型：结节性、弥漫性和渗出性。

（1）结节性肾小球硬化：是糖尿病性肾小球硬化所特有。结节为圆形、椭圆形或圆锥形，由糖蛋白、糖类和脂质构较结节性为轻成的一种透明样沉积物，PAS染色阳性。肾小球周边的系膜区内可见结节，并使使肾小球塌陷。

（2）弥漫性肾小球硬化：病变范围广泛。系膜区扩大和肾小球毛细血管襻基膜增厚。由于系膜区扩大，血管襻呈分叶状。肾小球毛细血管基膜增厚是其较为特殊改变，病变早期为靠近系膜区基膜，邻近肾小球入球小动脉和出球小动脉。早期较正常厚2～3倍，晚期可达10倍。增厚的基膜在电镜下呈纤维状撕裂。基膜增厚是蛋白尿的病理基础。此型较结节性轻。

（3）渗出性肾小球硬化：是由球蛋白、黏多糖和白蛋白等物质积聚于肾小球毛细血管外缘所形成的新月体小体。可积聚于球囊内，囊腔呈纺锤状，毛细血管襻陷闭。

弥漫性和渗出性改变也见于狼疮性肾炎、肾动脉硬化等，惟有结节性肾小球硬化是糖尿病性肾小球硬化所特有，具有诊断价值。

5．其他高危因素有家族中肾病变者、血压异常增高者、胰岛素耐受异常者、GFR异常增高伴有高血压者，都可以作为预测肾受损的指标。

【诊断】

1．经典诊断 糖尿病病人持续蛋白尿＞0．5g／24h，除外高血压病、动脉硬化肾病及其他肾病引起的蛋白尿即可判定。

2．新近诊断方法 为早期发现和诊断DKD，美国糖尿病学会（ADA）建议，2型糖尿病患者自诊断起、1型糖尿病患者在诊断5年后，均应每年接受肾功能筛查。筛查内容包括：

（1）一个时间点的尿标本（spot collection）测量尿白蛋白／肌酐比值（ACR），如果3个月内2次ACR增加且排除尿路感染时，考虑DKD。

（2）建议测量血清肌酐比值或用MDRD公式估计肾小球滤过率（eGFR）。

（3）K／DOQI指南指出，糖尿病患者如存在大量（ACR＞300mg／g）或微量（ACR 30～300mg／g）白蛋白尿，伴糖尿病视网膜病变或1型糖尿病病程超过10年，均应考虑DKD的诊断。

（4）同时K／DOQI指南还指出，对于血管紧张素转换酶抑制药（ACEI）或血管紧张素受体拮抗药（ARB）治疗后2～3个月内GFR减少＞30%，GFR迅速降低，以及顽固性高血压、迅速增加的蛋白尿或肾病综合征、缺乏糖尿病视网膜病变和伴其他系统性疾病症状或体征等情况，要慎重考虑DKD的诊断。

【治疗】

1．初期糖尿病肾病和临床糖尿病肾病 DKD尚无特效疗法，目前主要通过综合干预，控制可能导致病情进展的危险因素。糖尿病肾病患者的管理需要糖尿病专科医生及肾专科医生的早期介入。原则是控制血糖正常。保持GHbA1c＜7%；血压≤17．3／10．7kPa（130／80mmHg）；摄入的蛋白质≤0．8g／（kg·d）。

（1）公共健康教育：是糖尿病治疗五大原则之一，对于DKD的治疗也十分必要。

（2）治疗原发病：近年多项大样本前瞻性随机对照研究证实，强化血糖控制可延迟1型和2型糖尿病患者微量白蛋白尿的发生，延缓微量白蛋白尿向临床蛋白尿的进展，甚至可逆转早期病理改变。在药物选择上，英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）并未强调必须使用胰岛素。降糖药的选择及血糖控制的目标值要根据患者年龄、并发症等因素进行综合考虑。为防止发生微量白蛋白尿，ADA建议尽早强化血糖控制，使糖化血红蛋白＜7%。选择降糖药物应考虑不加重肾损害、无低血糖等副作用的药物。肾功能受损的糖尿病患者应从小剂量开始使用胰岛素，选用短效胰岛素或胰岛素类药物。在血糖难以控制或处于危重状况时，可采用胰岛素强化治疗或胰岛素泵。肾功能明显降低时易发生低血糖导致昏迷及不可逆损害，所以应重视。

①经典降糖药物：降糖口服药首选格列喹酮。因为此药主要在肝代谢，对肾影响小，每日剂量范围大。格列吡嗪代谢产物活性弱，不易引起低血糖。格列本脲与格列齐特的活性代谢产物由肾排出，容易引起顽固性低血糖。双胍类中的降糖作用对已有蛋白尿的糖尿病肾病者易引起乳酸中毒。胰岛素对单纯饮食和口服降糖药控制血糖不佳并且有肾功能改变者应为首选。当肾功能为氮质血症时，应该及时减量这是因为肾对胰岛素的降解能力下降，血液循环中胰岛素半衰期延长容易发生低血糖。

②新药物：以下药物可供选用。

舒洛地特（sulodexide）。主要改善肾小球通透性。通过抑制凝血因子（主要为因子Ⅹa）和血小板聚集、激活循环中和血管壁的纤溶系统发挥作用。口服具有较长的半衰期。它能有效降低DKD患者的蛋白尿，但机制不明，可能是通过恢复肾小球基膜结构和电荷选择性，最终改善肾小球通透性。2002年，欧洲四国进行了糖尿病患者应用舒洛地特降低尿蛋白的临床试验（Di．N．A．S研究）。该研究共纳入223名1型和2型糖尿病患者，结果表明舒洛地特可显著降低尿白蛋白。目前两项验证舒洛地特对DKD疗效的多中心临床研究正在进行。

吡非尼酮（pirfenidone）：为抗肾小球纤维化。是一种新型广谱抗纤维化药物，具有抗肺、肝、肾心和腹膜纤维化的作用。动物实验证实，其可以减轻博来霉素和环磷酰胺引起的肺纤维化。作用机制可能包括抑制脂质过氧化，减少转化生长因子β（TGF-β）和血小板源性生长因子（PDGF）的生成，从而减轻炎症反应。最近一项开放性研究表明，吡非尼酮能明显延缓临床难治性局灶节段性肾小球硬化症患者肾功能的恶化。这些都表明吡非尼酮是一种有潜力的治疗DKD的药物。

TGF-β抗体药物：TGF-β及结缔组织生长因子（CTGF）均为促进肾纤维化进程的重要因子。目前重组TGF-β抗体治疗特发性肺纤维化已进入临床研究阶段，而用于DKD的研究只进行到Ⅰb期。TGF-β在糖尿病肾病中的作用一直备受关注，它是糖尿病肾病复杂细胞因子网络中的核心因子，参与许多细胞功能调节，除介导高血糖引起病理效应外，也介导血流动力学、非酶糖基化、血管紧张素及内皮素等途径的病理生理改变，还可促进PKC，MAPKs，ERK和p38等多条信号传导通路的激活，最终导致细胞外基质积聚和肾纤维化。基础研究显示，降低TGF-β活性可延缓糖尿病肾病进展。目前，可用于特异性阻断TGF-β系统的方法有TGF-β中和抗体、TGF-β受体激酶阻断药、Smad7过表达、反义寡核苷酸技术及小干扰RNA技术等。抗CTGF治疗似乎也可改善肾功能。FibroGen公司研制的FG3019可能也是一种颇具潜力的抗纤维化药物，但缺乏临床研究结果。

吡哆胺（pyridoxamine）：属于糖基化终末产物抑制药。糖基化终末产物（AGEs）是指蛋白质、核酸及脂质等大分子物质的氨基自发与葡萄糖或其他还原糖的醛基或酮基反应生成的稳定的共价化合物。目前认为AGEs的聚积是DKD发病的主要因素之一。吡哆胺可抑制AGEs生成，目前该药用于DKD已进入Ⅱ期临床研究。研究表明DKD患者近端肾小管上皮细胞凋亡与CD36密切相关，而AGEs可增加CD36表达，故CD36抑制药可能也是一种具有潜力的DKD治疗方法。

蛋白激酶C抑制药：蛋白激酶C（PKC）激活可促进肾小球毛细血管基底膜增厚，细胞外基质进行性积聚，血管通透性增加，从而促进DKD的发展。

甲磺酸水合物（ruboxistaurin）：是一种口服的PKC抑制药，目前在DKD中的应用已经完成了Ⅱ期临床研究，表明该药在2型糖尿病患者中具有明显降低尿白蛋白及延缓eGFR下降的作用。

过氧化物酶体增殖因子活化受体γ激动药：既往研究表明，噻唑烷二酮类药物（TZDs）可降低胰岛素抵抗，改善糖尿病患者高血糖及酯代谢异常，从而间接改善DKD中肾小球功能异常，延缓DKD的发生和发展。而最近研究表明，TZDs还具有不依赖于胰岛素增敏的直接肾保护作用。它通过激活过氧化物酶体增殖因子活化受体γ（PPARγ），发挥改善内皮功能、抗增殖、抗炎、影响RAS、减少细胞内脂质聚集、降低内皮素-1等多种功能，是一类作用广泛、潜力巨大的药物。

肠促胰岛素：为葡萄糖依赖性、促进胰岛素分泌、起源于肠道的内分泌激素，在营养物特别是糖类刺激下能释放入血，即当血糖升高时会促进胰腺分泌胰岛素。肠促胰岛素对2型糖尿病具有良好的治疗作用，且有助于治疗肥胖症。然而外源性的肠促胰岛素在体内易被二肽酰肽酶4（DPP-4）很快降解，DPP-4抑制药将延长肠促胰岛素的体内半衰期，真正起到治疗作用，目前这类药物已进入临床研究阶段。

其他：目前动物实验结果表明，选择性内皮素受体拮抗药、p38活化蛋白激酶（MAPK）抑制药、CCL2（一种重要的趋化因子）DNA疫苗等都能在一定程度上减少DN大鼠的蛋白尿，减轻肾小球硬化、肾小管和间质损伤，延缓DKD的进展，可能与影响足细胞功能和肾小球基底膜通透性相关。这些基础研究也将会为未来多途径治疗DKD提供有力的理论依据。

（3）降压治疗：DKD中的高血压是DKD发生发展的重要因素。最早表现为夜间血压过度降低，随后昼夜血压改变的节律消失。出现运动后高血压。有研究认为对于延缓糖尿病并发症的进展，严格控制血压与严格控制血糖同样重要，2型糖尿病患者的降压治疗应高度优先。糖尿病患者的血压应控制在17．3／10．7kPa（130／80mmHg）以下，低于无糖尿病者。

肾素-血管紧张素系统阻断药（RASI）即ACEI和ARB是目前证据最多的具有肾和心血管保护作用的药物，ACEI类药物可以降低肾小球内压，改善肾功能，减少UAE。。目前临床指南中规定的RASI剂量据其降压效应而定，减少蛋白尿所需剂量往往大于降压剂量。ADA建议，合并高血压的糖尿病患者的血压应控制在17．3／10．7kPa（130／80mmHg）以下，药物选择应以ACEI或ARB为基础一线用药，联合两种或两种以上其他降血压药如钙通道阻滞药、利尿药、β受体阻滞药等，注意监测肾功能和血钾变化。2007年K／DOQI指南建议，CKD1～4期糖尿病伴高血压患者目标血压应＜17．3／10．7kPa（130／80mmHg），降血压药物应选择ACEI或ARB，常须联合使用利尿药。对于1型糖尿病伴高血压及以大量白蛋白尿为标志的肾病患者，ACEI疗效较优。对于2型糖尿病伴高血压及以大量白蛋白尿为标志的肾病患者，ARB疗效较优。在伴高血压的DKD患者中，ACEI或ARB联合非二氢吡啶类钙通道阻滞药对降低尿蛋白作用较优。钙通道阻滞药、ACEI有助于改善糖尿病肾病者肾血流动力学和尿蛋白排出。对血脂代谢几乎无影响，对血管系统和中枢神经系统的副作用也很小。因此糖尿病肾病降压以ACEI类或者ARB类、钙通道阻滞药为首选，酌情加用利尿药、α1受体拮抗药。

肾功能尚无变化时可以选用噻嗪类利尿药。小剂量25～ 50mg／d，可以避免低血钾、影响糖代谢、干扰血脂蛋白等不良反应。β受体阻滞药影响糖代谢，适用于心率偏快和合并冠心病、心动过速的糖尿病高血压患者。α1受体拮抗药对血糖、血脂无干扰，也可以首选。选用时注意发生直立性低血压，尤其是合并自主神经功能病变者。

合理有效的降压能够延缓肾功能下降的速度。同时应积极控制盐的摄入，禁烟，限制酒精摄入量，减轻体重。这些措施都有助于降低血压水平。

（4）饮食控制及其他

①早期进行低蛋白饮食。蛋白质≤0．8g／（kg·d）。限制蛋白摄入可以延缓肾功能中度或重度进展，同时控制蛋白尿。对于有低白蛋白血症者采用优质蛋白质0．6g／（kg·d）。极低蛋白饮食（VLPD）或低蛋白饮食（LPD）患者的蛋白尿下降率显著高于普通蛋白饮食患者。LPD＋复方α-酮酸（开同）可达到治疗蛋白尿与保证营养状况的双重功效。LPD＋复方α-酮酸还可以减轻肾高滤过、减少肾血流量、减小肾体积和重量，改善糖尿病肾病入球小动脉扩张，有效治疗蛋白尿。酮酸可提高机体代偿性蛋白质合成、降低氨基酸氧化、减少蛋白质降解，全面调整蛋白质代谢，间接治疗蛋白尿。此外，酮酸还可改善肾小管转运功能，减少亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸等支链氨基酸的排泄，从而减少蛋白尿。

糖尿病肾病患者除糖代谢异常外，往往合并脂代谢异常、代谢性酸中毒及sHPT等多种代谢紊乱。已有研究证实，LPD＋复方α-酮酸对糖尿病肾病患者的多项代谢紊乱都具有显著的改善作用。复方α-酮酸主要通过增加胰岛素敏感性改善糖代谢，作用机制主要为：尿毒症毒素的蓄积是导致糖尿病肾病胰岛素抵抗的重要诱因，复方α-酮酸通过与尿素氮结合减少含氮废物堆积，减轻胰岛素抵抗；LPD＋复方α-酮酸可增加患者血碳酸氢盐水平，减轻因代谢性酸中毒而加重的胰岛素抵抗；复方α-酮酸可补充支链氨基酸，促进肌细胞对葡萄糖的摄取，改善胰岛素敏感性。

复方α-酮酸可从4个方面改善糖尿病肾病患者脂质代谢：提高支链氨基酸水平约30%，降低脂肪酸作为能量来源的需求，从而减少肠道脂肪重吸收；降低PTH水平；改善胰岛素抵抗；减少蛋白尿，提高血浆载脂蛋白水平。此外，LPD＋复方α-酮酸对于许多心血管非传统危险因素（高同型半胱氨酸血症及CRP，PTH，ox-LDL等）也有改善作用。LPD＋复方α-酮酸全面改善脂质代谢指标表现为：降低TG和TC，增加HDL-C，调整载脂蛋白（apo）A1与apoB的比值，降低脂蛋白LPα水平，降低心血管非传统危险因素水平。

对并发肝疾病，妊娠或生长发育的小儿不能过度限制蛋白。

②在胰岛素保证下，适当增加糖类来保证每日基础代谢率所需的热量。降低超重患者的体质指数（BMI）有助于稳定肾功能、显著降低蛋白尿。2007年版K／DOQI指南建议DKD患者将BMI控制在18．5～24．9kg／m2。

③积极纠正严重的脂质代谢紊乱。为了减少心血管系统并发症发生及延缓肾功能恶化，饮食摄入应以植物油和富含多烯不饱和酸为主的油类为主要食用油。

④同时忌烟，吸烟是2型糖尿病发生DKD的独立危险因素并与肾功能恶化相关，戒烟可使DKD进展的危险降低30%，ADA建议所有糖尿病患者戒烟。调整生活习惯为合理健康。

（5）调节血脂：对经血糖控制和饮食治疗后仍有高脂血症的患者可行药物干预。多项系统评估证实他汀类药物有肾保护作用，可减少蛋白尿，与ACEI／ARB联合使用可能疗效更好。ADA建议，糖尿病患者的LDL-C应低于2．60mmol／L，合并心血管疾病者应低于1．82mmol／L。2007年K／DOQI指南建议，CKD 1～4期糖尿病患者LDL-C靶目标是＜2．60mmol／L，高于该值者应服用他汀类药物。2型糖尿病患者服用他汀类药物时，无须常规监测肝功能和肌酶谱（除非有特殊情况）。若无特殊的心血管适应证，2型糖尿病维持性血液透析患者不再使用他汀类药物。高血脂中尤其要关注血浆脂蛋白a［LP（a）］的作用。

（6）控制蛋白尿：K／DOQI指南建议，血压正常的糖尿病患者若出现大量白蛋白尿，应接受ACEI或ARB治疗，出现微量白蛋白尿也应考虑使用。目前小样本研究表明，罗格列酮可降低2型糖尿病患者的蛋白尿，但有待进一步研究证实。

（7）抗氧化应激：除多种抗氧化剂外，他汀类药物、ACEI及部分钙通道阻滞药也能减轻DKD的氧化损伤，延缓病情进展。

（8）抗凝治疗：糖尿病患者存在血管内皮损伤、血小板聚集异常和血液流变学紊乱，可导致高凝倾向和血栓形成。DKD与凝血异常相互促进，抗凝治疗在DKD患者中尤为重要。临床研究证实，舒洛地特可减少1型和2型糖尿病伴DKD患者的微量白蛋白尿。

（9）合并肾病综合征的应急处理措施：合并肾病综合征患者如存在高度水肿，为增强利尿消肿效果，可在特殊情况下输注蛋白作为应急处理。需注意的是，输注蛋白仅有助于改善水肿，并不会有助于改善低蛋白血症，因为输注蛋白短期内会造成更多蛋白排出肾，反而加重RRF的损伤，必须慎用。

2．终末期糖尿病肾病 进入终末期时绝大多数患者出现并发症，种类多且症状严重应该及早进行肾替代治疗。DKD时由于机体代谢异常，体内某些酶缺失导致所测的血肌酐值要低于实际血肌酐数值，所以不能按照常规透析标准来衡量。因此，当GFR＜20ml／min时并且有并发症出现应开始透析。血液透析与腹膜透析各有优缺点，应该参考每个患者具体情况而定。二者具体比较参见慢性肾衰竭。

（1）血液透析：由于糖尿病肾病存在全身小动脉硬化，对血液透析的血管通路要求高，并且动静脉瘘保留时间变短，因此，不是最佳首选。当腹透失败可改为血液透析。当腹透超滤不理想时可以临时加做血液透析。患者年龄较轻，经常参加社会活动，短期要求进行肾移植可以选择血液透析。或者心血管功能较好，而肺部条件差，无出血，腹部手术条件差也都可以先利用血液透析。

（2）不卧床持续腹膜透析（CAPD）：具有许多优点，常为首选。透析较血液透析通路易建立，可以在腹腔内应用胰岛素来调控血糖，无肝素化引发的出血倾向，适合有心血管并发症及高危者，血压水电解质容易控制在平稳范围，可以很好的保护残余肾功能。还有对患者操作与生活来说方便，外出不受限制。详细参见慢性肾衰竭腹膜透析。

需要注意：

①腹膜炎：DM患者本身易出现感染，因此，腹膜炎是DN患者入院或改为血透的主要原因。腹膜炎的防治是PD成功的关键之一。

插管前应仔细观察患者，确定理想的导管出口位置，并确定患者无便秘，严重便秘和肠炎与肠道细菌引起的腹膜炎相关。插管时应预防性给予1次静脉抗生素治疗，以降低术后感染风险。有创性操作偶可造成腹膜炎。现在仍然选择标准的Tenckhoff导管进行治疗。向下的隧道可能降低导管相关腹膜炎危险。浅涤纶套应距出口2～3cm。出口护理的首要目的是预防管路感染及其相关腹膜炎。

预防出口感染的方案包括鼻腔内（2／d，共5～7d）及出口处用莫匹罗星，每天清洁出口后用庆大霉素乳膏。与莫匹罗星相比，庆大霉素可降低腹膜炎风险。针对金黄色葡萄球菌的抗生素治疗方案能有效降低此类细菌引起管路感染的危险。应对患者进行无菌技术、特别是正确洗手技术的培训。如果洗手用水菌落计数较高，应鼓励患者用乙醇擦手。如果不慎将污染的腹透液灌入腹腔，或导管开关打开暴露时间较长，应预防性使用抗生素。对于一项明确的操作不慎，主张予抗生素治疗2d。避免滥用抗生素，大多数真菌性腹膜炎患者发病前有抗生素使用史。

出口排出脓性分泌物提示有感染，导管周围红肿而无脓性分泌物可能提示早期感染，也可能是普通皮肤反应。如外口形态正常而培养阳性，表明有细菌定植但无感染，需用消毒药清洁出口。金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌是引起严重出口处感染的最常见病原菌，常伴同种细菌的感染，并导致管路感染相关腹膜炎。应积极治疗此类感染。抗生素口服和腹腔给药疗效相同（针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染除外）。

在所有腹膜炎病例中，培养阴性者不应超过20%，否则应检查和改善培养方法。标准技术是使用血培养瓶，将50ml腹透液离心后的沉淀用于培养，以保证较低的培养阴性率。经验性抗生素的抗菌谱须覆盖革兰阳性和阴性菌，依据既往腹膜炎致病菌的药敏结果来选择药物。对革兰阳性菌需用万古霉素或头孢菌素，革兰阴性菌则需三代头孢或氨基苷类药物。疗程最少2周，严重感染应治疗3周。细菌培养和药敏结果可指导抗生素的调整和使用。在用药48h后病情无改善情况下需重复细胞计数和细菌培养。经适当抗生素治疗5d症状无改善者为难治性腹膜炎，应拔除导管，保护腹膜以备将来使用。

凝固酶阴性葡萄球菌（包括表皮葡萄球菌）腹膜炎主要由接触污染引起，但可由于生物膜包裹使腹膜炎复发，此时应更换导管。金黄色葡萄球菌所致严重腹膜炎可能源于接触污染或导管感染。管路相关腹膜炎仅用抗生素治疗很难奏效，常需拔管。铜绿假单胞菌腹膜炎通常也与管路感染相关而需拔管，并需使用两种抗生素治疗。单一的革兰阴性菌所致腹膜炎可能源于接触污染、外出口感染或便秘及结肠炎时的透壁定植。如果有多种肠道致病菌、特别是厌氧菌生长，患者死亡危险将提高，此时应进行外科评估。

经显微镜检查或培养确诊真菌性腹膜炎后应立即拔管。对复发性、难治性和真菌性腹膜炎以及难治的管路感染，应拔除导管，始终将保存腹膜而不是挽救导管作为重点。

②胰岛素使用：腹腔内给药后经门静脉吸收直接作用于肝，低血糖发生率低。每2L腹透液加入每日胰岛素总量的30%，饭前30min进行。夜间留腹为余下的10%。若使用高糖透析液（2．5%或4．5%）每2L加2～6U胰岛素。当并发感染、创伤、应激时需要增加胰岛素的剂量同时密切监视血糖浓度，防止酸中毒和血糖值异常。

③腹膜失超滤：长期进行腹膜透析治疗，腹膜微血管发生病变而纤维化，导致对小分子溶质通透增加失超滤。这是DN患者结束腹膜透析治疗的原因其一。

④营养状态变化：部分患者可以伴发营养不良，以中、重度为主。5～15g蛋白每天会随着透析液交换而流失，再有严格控制蛋白摄入量及尿中持续流失均会导致患者出现低蛋白血症。低蛋白血症与病死率相关。所以蛋白摄入最好保证1．2g／（kg·d）。

（3）肾移植术或胰肾联合移植：患者生存期要高于选择做透析治疗。肾移植成功后生活质量提高，同时也妥善解决继发甲状旁腺功能亢进、贫血、心血管等问题。

（4）积极纠正贫血：对症治疗并发症。保护残余肾功能。

（赵　玉）