生物演化视角下的医学

演化医学（evolutionary medicine），又称达尔文医学，旨在将现代生物演化理论用于认识健康与疾病。演化医学要回答的问题是人为什么会患病，而不是单纯阐述疾病如何发生。我们往往认为解剖学、生理学、病理学、生物化学、胚胎学等是临床医学的基础，能阐明疾病发生发展的分子、生理和病理学机制。然而，大量的研究表明生物演化在人体的结构和功能的形成、发展和病理变化过程中起着极为关键的作用，演化医学关注的是为什么人体要演化出这么多造成我们对疾病如此敏感的一系列机制。演化医学研究使我们能从全新的观点来认识细菌的抗生素抗性、癌症和自体免疫性疾病究竟为什么会发生，还有病原体和宿主之间关系的本质究竟是怎样的。它可以增进我们对疾病的认识，特别是有助于改进临床实践。所以，演化医学并不是像遗传学或病理学这样的一门学科，而是一整套用生物演化的思想来观察、分析诸多医学问题的概念和研究方法。它为我们提供了理解生命的过程和疾病的发生，以及衰老与死亡的全新视角。为了不断优化生长、发育和繁殖的适应程度，自然选择不断调整着人类的祖先在生存周期中如何利用能量和其他资源。为此人类必须不断修饰、调整和改进自己的身体，演化出足以维持我们的身体健康、长寿和繁衍子孙的种种机制。然而，这些机制并不是十全十美的，随着年龄的增长，身上难以修复的损伤会慢慢积累，导致多种疾病的发生，直至衰老和死亡。

1.人类群体的遗传变异　全球的人口总数已经超过70亿，漫长的演化过程在人群中积累了大量的遗传变异。例如人类和黑猩猩就共享着许多主组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）遗传多态型，这表明这两个物种分野以后的500万～700万年中，自然选择保留了我们共同祖先的遗传变异。现代人类在走出非洲前已经形成了很大的群体，古非洲人类群体所积累的遗传变异比我们在世界各地人群中保存下来的遗传变异要多得多。随着人群的繁衍并不断向地球的各个地域迁徙，必然会在群体中不断加入因不同地域人群的饮食、生活习惯和疾病的分布状况差异而在选择作用下稳定维持于群体的遗传变异，其中就有人类遗传学家长期研究的许多对健康和疾病发生有关联的遗传变异，也积累了遗传病和出生缺陷的遗传病因的重要信息。从生物演化的角度观察，至少有三类遗传变异与医学的关系最为密切。第一类是对传染病的抗性变异，如对肝炎、结核病、疟疾等常见传染病抗性相关的突变。第二类是与工农业生产发展后人类广泛接触的乙醇和牛奶的消化吸收能力相关的遗传变异，如酒精耐受性和乳糖酶持续产生能力。研究表明在一定的自然选择压力下，一个乳糖酶持续产生能力为1%的等位基因要演化成持续产生能力为99%的等位基因，需要5 000～10 000年。所以，从人类社会的农牧业发展历史看，人类群体还没有足够的时间让这样的突变固定于任何一个现代人群，尽管在若干牧场文化发展较早的人群中，这种突变基因的频率在不断升高。演化研究提示社会文化的变化比起生物界可能的演化要快得多，遗传与现代化之间的契合匹配程度也许是很差的。第三类是由细胞色素P450和N-乙酰转移酶基因家族等介导的药物代谢能力变异。认识和利用个体间的遗传差异是个性化医疗的基础，当某种遗传变异具有临床意义时，差异化治疗的重要意义就更加突出了。

2.人群的演化与现代化之间的不匹配　人类社会文化进步和现代化程度提高与生物演化之间的不协调、不匹配也在影响我们的健康，最常见的有非特异性变应原引起的过敏和哮喘，基于高糖、高脂饮食引起的肥胖和心血管健康问题，避孕措施的广泛使用导致乳腺癌发病率升高，牛奶的饮用引起乳糖酶基因不能持续表达的儿童和成人的乳糖过敏症，还有因接触我们的祖先极少有机会接触的物品诱发的不良嗜好及其相关病症。

演化分析提示，非特异性变应原引起的过敏和哮喘等自体免疫性疾病的病因也许是失去了我们祖先生活环境中普遍存在的微生物或寄生虫，又称为祖先微生物（ancestral microbiota）的缘故。在过去很长的历史时期中，人类已经习惯于寄生物的频繁感染，我们的免疫系统也与寄生物形成了共生互利的协同演化关系。如今公共卫生条件明显改善，良好的卫生习惯也已普遍养成，大多数寄生虫和病原菌被清除出人体，我们的免疫反应也就因此失范。这很可能是生活在寄生虫相对较少的环境中人们容易患过敏症和自体免疫性疾病的原因之一。最近，无菌家兔的免疫反应分析也支持这种观点。对人类自身而言，这方面最有说服力的例子来自对多发性硬化症（multiple sclerosis）患者长达7年的研究。研究中涉及的部分患者同时伴有寄生虫感染，另一些患者则没有寄生虫感染。观察发现没有感染寄生虫的患者病情迅速恶化，而被寄生虫感染的患者病情却相对比较稳定。其中的一位患者因不堪寄生虫长期感染之苦，在观察的第5年做了抗蠕虫治疗，不料他的多发性硬化症竟快速恶化，一年之内其症状的严重程度就发展到了与没被寄生虫感染的患者相仿了。这个临床观察催生了一系列以小鼠为模型的治疗性实验，并在此基础上发展出了用猪鞭虫（Trichuris　suis）的卵制剂治疗多发性硬化症的Ⅰ期临床实验，这种寄生虫制剂在升高人体免疫反应的同时并不引起损伤性感染。观察表明部分患者的症状在实验性治疗后得到了改善，另一些患者的症状也没有进一步恶化，这就为进一步的临床实验提供了依据。多发性硬化症是免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱鞘性疾病，是一种严重的损耗性疾病，患者常伴有进行性的多功能丧失，目前还没有有效的治疗方法。然而，这个例子确实为我们提供了一个从生物演化角度审视临床医学问题，以及在对付难治疾病中可能起的临床导向作用。

现已清楚，寄生虫和我们体内的微生物组一直在以减轻难以治疗的自体免疫性疾病的方式与我们的免疫系统相互作用，慢性自体免疫性疾病的潜在治疗方法包括工程化生物制剂，也包括传统药物，其中最值得期待的是经过工程化改造的、能与人共生且无致病性的寄生虫制剂。

3.避孕增加乳腺癌发生率　人与黑猩猩分野以后经历了完全不一样的生育生长演化过程，人类中女性每隔2～3年可连续生育，而黑猩猩的生育间隔为4～7年。人类在婴儿期和青春期之间，有相当长的童年期和少年期。在这段时间内人的大脑继续发育、获得从父母和其他社会成员学习各种知识和技能的机会，一直到十五六岁，甚至更晚才完成性发育成熟，而黑猩猩的性成熟要早好几年。此外，人类在绝经期后还有一个很长的后生育存活期，这在哺乳动物中几乎是唯一的一个物种。

一个生育的人类群体是不避孕的，已婚妇女往往生养好几个孩子，反复经历怀孕期和哺乳期的闭经。在现代社会中，避孕药具的广泛使用显著减少了生育，导致妇女一生经历的月经周期大大增加。而妇女的乳房组织在每一个月经周期都要经过生长、分化、细胞分裂增殖，然后再消散的过程，其中每一次有丝分裂都可能产生体细胞突变，乳腺细胞的分裂次数和每次细胞分裂的突变发生概率就成了乳腺癌发生的重要决定因素。无疑避孕这一最近几十年才出现的社会文化现象对妇女身体的影响与长期生物演化形成的女性结构和生理特性之间的协调匹配将是演化医学研究的又一个重要课题。

4.宿主与病原体的协同演化　通过自然选择对随机发生的自发突变的作用，微生物逐渐演化出了抗性。抗性基因不但使携带这个基因的细菌能在抗生素存在的条件下继续生长繁殖，还会借助质粒的水平转移将遗传信息扩散至其他细菌群体。抗生素被广泛应用于预防外科手术可能引起的细菌感染，所以多数病原菌的抗性演化发生在手术室和重症监护室。在我国由于独生子女政策的后续影响，抗生素还因家长的过度焦虑而被大量用于病孩，其中相当部分是不必要的甚至是不利于孩子的。研究表明，大多数细菌的抗性并非起源于新的突变，远在人类制造抗生素之前，细菌和真菌之间的协同演化就在细菌群体中选择了抗性基因，并在自然条件下，病原菌和与我们共生的非病原菌群体保存着大量的抗生素抗性遗传信息。这些抗性基因借助质粒进行种内和种间广泛的水平传递。抗性问题还不止限于细菌、疟原虫和钩虫等其他病原体，甚至一些病原体的虫媒也快速演化出抗性来对付各种用来控制它们的化学药剂。对抗生素具有抗性的病原菌的出现和某种程度的泛滥是现代医学面临的大难题，从生物演化的角度深刻理解并探寻解决病原菌抗性问题也许更加迫切了。

宿主被病原体感染后会出现发热、疼痛、恶心、呕吐、腹泻、咳嗽和焦虑等症状，这些症状既是常见的求医原因，也是机体针对病原体造成某种伤害的抵御方式，如发热是抵御感染的重要反应，咳嗽在某些情况下能减少肺炎的发生。然而，一旦这些抵御反应过度或过于频繁就会引起疾病。例如慢性贫血可能是慢性感染或自体免疫性疾病引发的一种抵御机制，尽管体内有足够的铁，但在抵御病原体的过程中，肝脏分泌的铁调素（hepcidin）却能阻断铁的正常供应链，从而限制细菌获得生长繁殖所必需的铁，帮助机体清除病原菌。可以设想这种抵御机制也会同时限制血液干细胞生成红细胞所需的铁供应，这时外周血涂片检查可能会看到很像缺铁性贫血的图像，但是从生物演化的观点看这种抵御反应与缺铁性贫血是有本质区别的。

传统的观点认为，病原体毒性的演化是随着病原体引起宿主发病率和死亡率的升高而增强的。然而，毒性越来越强的病原体并不一定会在自然选择中更为有利，因为过快地杀死宿主使病原体没有足够的时间来适应宿主。像SARS冠状病毒引起的非典型性肺炎[infectious atypical pneumonia，又称重症急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）]和埃博拉病毒（Ebola virus）导致埃博拉病毒出血热等在人群中新暴发的传染病都可归于这一类，这些病毒尚未在人群中稳定持续地存在。对于在人群中能持续存在，并能从亲代向子代垂直传递的寄生物，则必须在自然选择的作用下使宿主至少成活到生育年龄。严格的垂直传递最终会将病原体转化为无毒的共生物。与此相反，水平传递的病原体要经受的选择压力是在毒性与传递之间平衡利弊得失，最后可能使毒性处于中等水平，却还能造成对宿主一定程度的病理性损伤。一个典型例子是从南美洲引入澳大利亚来控制野兔的一种黏液病毒（myxomatosis）的演化。实验观察开始时，预先冻存一个病毒样本，以便日后作为应用于杀灭野生兔群的病毒的毒性演化比较的参照物。观察结果表明，在10年的时间内，病毒的毒性逐渐向降低的方向演化，而野兔对病毒的抗性在向升高的方向演化，最终病毒的毒性稳定在能杀死大多数野兔而不是完全杀灭野兔种群的水平。在整个演化过程中，宿主体内的两个方向相反的选择压力取得了平衡，一个是病毒要通过利用宿主的资源迅速扩大数量，另一个是病毒要成功地传递就必须让宿主存活期长到足以使病毒能传递至其他宿主，两种力量的较量最终使病毒的毒性处于最佳的中间水平。这就是病原体和宿主关系的“利弊得失平衡”假设，它的核心思想是病原体的毒性演化趋于在其整个生命周期中获得最长的增殖期。当然，在具体分析一对病原体-宿主关系时，还应该考虑到宿主体内多种感染因子之间的竞争、与宿主免疫系统的相互作用和传播途径的转换等因素。

在使用疫苗预防传染病流行时，如果使用的疫苗不能完全消除每一个疫苗接种者体内的病原体时，我们仍然要考虑“利弊得失平衡”中病原体演化所追求的最大利益。这种疫苗接种的直接作用是很可能会使毒性更强而又更能拮抗这种疫苗的菌株或病毒株获得某种选择优势，它的间接作用是为了减少疫苗对接种者生命的威胁而不断降低疫苗杀灭病原体的效价，这进一步促成了毒性强的菌株或病毒株在选择中取胜，实际上也确实存在因人为干预而导致病原体毒性增强的危险。我们在任何疫苗（如疟疾疫苗和人多瘤病毒疫苗）的试用中，都必须考虑演化出毒性更强的病原体的可能性，这也是多种危害严重的传染病疫苗研制工作所面临的两难境地。

在自然界，宿主往往选择耐受而不是抵御病原体的原因是抵御的代价过大，最有说服力的例子莫过于1918年流感的大暴发。在那场大流行中正是免疫系统健康、能启动各种免疫反应的青年人死亡率特别高。病毒感染诱发细胞因子的急剧反应，造成严重的炎症，肺内充满黏液，引发次级细菌感染，造成许多患者因此丧失生命。所以宿主的免疫反应必须权衡利弊，过度反应反而会造成对自身更大的伤害，而耐受却比我们原先设想的更有优势。相对而言，不造成宿主致命伤害而建立与宿主共生关系的潜在病原体也会有某种选择优势。从生物演化观点看，可以把宿主对寄生物或病原体的抵御手段分为两类：一类是限制寄生物的数量，或者说限制宿主的寄生物负荷的能力，可以称为抗性；另一类是限制寄生物在宿主体内引起伤害和导致宿主致病的能力，可以称为耐受性。宿主保护自身和抵御寄生物的有效性取决于抗性和耐受性结合在一起的方式和程度，这两种抵御能力对于传染病的流行病学和宿主-寄生物协同演化的作用是不尽相同的。抗性通过阻挠寄生物扩展而保护宿主，耐受性则在对寄生物没有直接负面影响的前提下减少对宿主的伤害。宿主抗性的演化倾向于降低寄生物在宿主群体中的流行，它对寄生物适应性的负面作用有可能加强寄生物对抗宿主的抵御机制，转而又会加强宿主改进抵御机制的正面选择，最终导致宿主和寄生物之间的逆向协同演化（antagonistic co-evolution）。与此相反，耐受性对寄生物流行的作用是中性的，甚至是正面的，也就不会对寄生物克服宿主的耐受机制的潜在能力有所选择。所以从生态学和生物演化角度看，耐受性避免了宿主和寄生物之间无休止的逆向协同演化。

寄生物与宿主的关系是多样的。病原体产生的毒素直接导致疾病，但也可能通过调节宿主或修饰自身而继续生长和扩散。病原体的适应度取决于它能不能将存活的子裔病原体传至另一个宿主，所以病原体的成功传播有赖于它能不能逃避宿主免疫系统的检测和杀灭。从感染中的病原体角度讲，宿主的免疫系统是一种致命的威胁。免疫系统能非常有效地选择各种可能中和、抑制和逃避其免疫反应的变异病原体。1910年，德国微生物学家埃尔利希（P.Ehrlich）最先发现了非洲锥虫能通过改变表面抗原分子来逃避宿主免疫反应。病原体逃避的策略还包括分泌特殊的化学物质误导宿主的免疫系统；针对宿主适应性免疫产生的一套结构多变的杀菌免疫球蛋白，而借助不时改变与这些免疫球蛋白相互作用的细菌表面分子来逃避攻击；快速与相应的抗体结合；用宿主的分子包裹自身，以及将自身包入保护壳躲藏在宿主细胞内[如结核分枝杆菌（Mycobacterum tuberculosis）]等。有些病原体甚至演化出与宿主互利共生状态。某些病原菌和寄生虫还能通过仿制宿主的特异性分子来诱导免疫抑制，改造宿主的抑制受体等手段来干扰宿主免疫系统中不同免疫细胞之间的相互作用。有些细菌甚至还演化出了藏身于宿主的巨噬细胞液泡内，并对巨噬细胞攻击细菌的机制进行抑制或修饰的能力。研究显示病毒（如HIV和疱疹病毒）、原虫（如疟原虫）、寄生虫（如血吸虫）等病原体表面分子特性与宿主免疫球蛋白结构变化之间存在着相伴相生的动态协同演化。从演化医学观点来阐明寄生虫和病原菌操控宿主免疫系统和逃避免疫反应攻击的确切分子机制，就可能设计新的药物和治疗策略。

5.新发生的传染病的起源　一种病原体从非人类宿主转向感染人类并在人群中持续存在，进而演变成为新的人类传染病，必然要经历生态位改变和适应新的宿主的演化过程。其间必须满足三个条件：①这种病原体要接触人群；②在人体建立感染；③要在每一次原始感染后能连续感染新的宿主。因为极少有非人病原体能暴露并感染人体，并能以足够高的概率连续感染，使之在人群中持续存在。所以，在自然状态下要同时满足这三个条件是非常困难的。

然而，随着人类群体的不断扩展至原先未曾达到的地域，并遭遇到当地长期生存于其他物种的病原体时，新的传染病暴发的机会就明显增加了。已发现并证实的人新传染病的病原体大多起源于动物群体中先前存在的病毒，尤其是RNA病毒。例如，埃博拉病毒原先可能寄生于蝙蝠，又因有人误食感染了埃博拉病毒的灵长类动物而传递至人群，由于埃博拉病毒能引起宿主迅速死亡而未能在人群中持续存在。又如，SARS病毒原先寄生于果子狸，也可能是因为有人误食了果子狸而传递至人群。2003年SARS第一次在人群中暴发的几个月中就夺去了数千人的生命，其中包括许多在第一线工作的医护人员，最终在采取了严格的检疫和隔离措施后才得以扑灭。再如HIV/AIDS病毒原先寄生于黑猩猩，也可能是有人误食了黑猩猩而传递至人群，它的全球性流行导致数百万人因患艾滋病而丧生。

这些单链RNA病毒的高突变率使其子裔群体具有不断改变感染和传播途径的潜在可能，所以很难得到快速有效的控制。然而，分子种系发生研究技术帮助我们查清楚了这些新传染病的暴发时间和地点。2010年，夏普（P.M.Sharp）和哈姆（B.H.Hahm）等证实HIV/AIDS病毒是通过种间交替传递再在人群中传播的，其中至少有两次经过了黑猩猩，还有一到两次经过了大猩猩。HIV病毒原先是感染猿猴的一大群猴免疫缺陷病毒（SIV）中的一种，黑猩猩从猿猴获得了两种不同的SIV，然后这两种病毒在黑猩猩体内经过遗传重组形成了现今能感染人类且基因组结构独特的HIV病毒。SIV的感染并不会伤害猿猴，但重组病毒却会引起黑猩猩艾滋病样的疾病症状。因此，艾滋病是在感染人类之前就已经有致病能力了，HIV-1是在黑猩猩体内演化出了能杀死CD4＋T细胞的能力，而CD4＋T细胞正是它感染并寄居其中的靶细胞。然而，令人不解的是SlV的感染在它的自然宿主非洲绿猴和白眉白颈猴（Cercocebus　torquatus）身上并不引起病理性变化，猿猴抑制了某种与HIV感染人体时相关联的消炎（anti-inflammatory）反应，其中至少涉及三个免疫反应的调节基因的表达。黑猩猩与人类的不同也可能是因为基因组含有适应AIDS病毒的免疫基因群。取自人和黑猩猩的表达样本比较清楚地表明，在人类群体中流行最广的致病毒株HIV-1M一直可追溯到1920—1930年期间流行于喀麦隆西南两个小镇附近的狭窄区域。

另一个突出的例子是最初于2009年4月在墨西哥和美国发生的禽流感H1N1，到当年5月11日已扩散至30个国家，到10月就扩展到全世界。禽流感病毒原先寄生于野生鸟类，继而再感染家禽和猪等家畜，在猪体内流行的这个毒株发生了基因重组，经过在猪群中流行若干年，最后成为人群中新的传染病。分子生物学证据重建了禽流感病毒的历史，它的基因组包括分别流行于鸟类、猪和人的病毒株的8个片段。约在1990年，某些重组事件将源自鸟和猪的片段组合在一起，另一些重组事件再将源自猪和人的片段组合起来，然后从猪扩散传播到人。2009年，这个病毒株在偶然传至鸟类时又重组进了另外两段源自鸟类的片段，形成了在人群中能有效地传播的病毒株。这可能比较完整地反映了原先只是分别在鸟类、猪和人群中传播的病毒株通过基因组之间的重组嵌合促成了禽流感在人群中的流行性暴发的演化过程。这个例子给我们一个深刻的启示，家畜和人往往生活在相同的环境，也就派生出了人、畜与共同的寄生物之间的复杂演化关系。

分子种系发生研究对新流行传染病的防治也有所启发。新近发展起来专门对付HIV感染的艾滋病患者的高效抗逆病毒治疗（highly active antiretroviral therapy，HAART）技术就是一个有说服力的例子。HAART涉及两种能阻断逆病毒复制酶活性的逆转录抑制剂，HAART技术建立的基础是认识到对两种药物都有抗性的病毒的逆转录酶基因携带了两个或两个以上的突变，因而降低了病毒的适应性，HAART完全革新了艾滋病的治疗方法。此外，利用组合治疗丙型肝炎病毒感染患者的实例提高了我们对付病毒抗药性的认识，同时也延长了新抗生素的有效使用期限。这些成功的例子都显示出生物演化医学已经进入了临床治疗领域。

6.癌症是个动态演化过程　人类癌症的发病率远高于其他物种，主要原因可能是我们的寿命随着社会经济发展而越来越长，由此带来了很长的、几乎不经受自然选择的后生育期。此外，烟草、乙醇、高热量高脂肪饮食、环境污染、避孕和不寻常的性行为等也与癌症发病率增加密切相关。

大约1亿年前，多细胞生物分化出了以牺牲自身的繁育能力来帮助性细胞进入下一个世代的体细胞。体细胞又继续在长期演化中形成了多重调控机制来保障其有序生长、分裂和分化。癌细胞则突破层层调控，尤其是在DNA出现受损时，不顾免疫系统传递的细胞凋亡信号继续增殖扩张。从体细胞遗传学观点看，每一个恶性肿瘤都有一个独立的演化过程，通过突变产生的诸多细胞克隆相互竞争营养和生存空间。由克隆之间的遗传异质性驱动的自然选择有利于生长增殖快和侵袭转移能力强，并具有抗药性的细胞演化为恶性肿瘤。

研究显示在23 000个左右蛋白质编码基因中大约有350个基因显示与不同的恶性肿瘤有关联，其中只要7～9个基因发生突变就能启动癌变。在发育过程中，从单个受精卵发育为成体经历1013次分裂，体细胞突变率为10-7～10-6/（基因·细胞分裂）。由此推算，每个成人每个基因发生体细胞突变事件为100万～1 000万次，也就是说人的一生中基因组每个基因平均要发生100万次以上突变，在发育过程中发生突变越早的细胞其突变子裔细胞群就越大，且有可能积累更多的突变。然而，由于免疫系统能极其有效地检测和杀死早期癌变细胞，才使我们的癌症发生率维持在非常低的水平。

从演化角度看，我们有必要思考免疫系统与原发肿瘤相互作用，及其后续功能的演化起源和利弊权衡。研究表明，大多数恶性肿瘤就是起源于干细胞的。干细胞的出现是生物多细胞性演化进程中至关重要的一步，保证了组织和器官的分化以及分化状态的动态维持。干细胞遍布全身，随时替换受损或老化被弃的细胞，细胞更新最为频繁的是骨髓、消化道上皮、呼吸道上皮和皮肤上皮。干细胞保持着多向分化潜能，某些胚胎干细胞具有迁移和侵袭其他组织的能力。例如，在胚胎发育中，侵袭胎盘的胚胎干细胞能侵袭母体的子宫内膜并嵌入母体组织，也能移入其他组织进而建立源自胚胎干细胞的新的组织。然而，这种转移侵袭能力在已分化的组织中会受到抑制而处于休眠状态，一旦被某些突变激活就可能恢复转移侵袭能力。仔细比较分析侵袭子宫内膜的细胞与进行迁徙的癌细胞，以及那些在自然选择中胜出的癌细胞克隆的基因表达谱，对阐明干细胞特性和癌细胞起源的分子基础有重要意义。

在癌细胞基因测序基础上所做的分子发生学研究可以追溯和重建每一个恶性肿瘤的发生谱系。例如，对患者负荷的胰腺癌演化历史的重建揭示，这个肿瘤早在被检查出来之前15年就开始启动癌变过程了。实际上，即使发展很快的肿瘤也有一个很长的恶变前的独特发展史，应用癌细胞克隆的系统发生研究就有可能推断出涉及癌细胞发生和转移进程的每一个重要步骤的基因组和蛋白质组变化，据此就易于建立早期检测和诊断的方法。

把癌变看作是一个由自然选择驱动且作用于遗传学上异质的体细胞克隆的演化进程的观点已被学术界广泛接受，其本质是恶性程度较高的细胞克隆通过竞争将恶性程度较低的细胞克隆击败而扩展为恶性肿瘤。从临床角度看，不恰当的化疗有没有可能选择性地清除恶性程度较低的细胞克隆，从而加剧竞争，使恶性程度高的细胞克隆进一步扩展。如果确实这样，限制化疗药物的剂量也许会延缓恶性细胞克隆的大量涌现，延长患者的生存期。模式生物系统的实验和大规模临床实验资料都提示高剂量化疗未必是更有效的。

病原体与癌症发生也是有关联的，无论外源性还是内源性逆病毒都会借助插入宿主基因组或在基因组内转座，引起遗传变异和遗传不稳定性而增加癌症风险。例如，人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）是子宫颈癌的诱发因子；幽门螺杆菌（Helicobacter　pylori）是胃癌的主要危险因子；埃及血吸虫（Schistosoma haenatobiun）是膀胱癌的主要危险因素；中华肝吸虫（Clonorchis　sinensis）和泰国肝吸虫（Opisthorchis　viverrini）是肝癌的危险因子；慢性炎症引起癌症的机制可能涉及诱变性质子（mutagenetic proton）和活性氮（reactive nitoogen）。有些寄生虫可能会对检测和杀灭早期癌细胞克隆的免疫系统的功能进行干扰。病原体诱发的炎症，特别是慢性炎症也被认为是心血管疾病的诱发因素，如在动脉粥样硬化斑块中有时会发现肺炎衣原体（Chlamydia　pneumoniae），目前尚不能确定肺炎衣原体感染引起的慢性炎症与动脉粥样硬化直接相关。病原体与癌症等有恶变潜能的疾病的关联有可能成为演化医学的新课题。

肿瘤对化疗药物的抗性与病原菌对抗生素抗性产生的机制是相似的。药物长时期、大剂量地使用选择了肿瘤或病原体的抗性。多种细菌抗性基因的演化起源很早，范围极广，且发展出水平传播机制，并快速应用于各种病原菌群体。癌细胞的许多性质还与干细胞十分相像，这些基于别的目的而长期演化的特性已经充分发展，一旦发生基因表达异常的突变，就会启动癌变进程。已有实验观察提示大剂量、冲击性的化疗会很快选择出癌细胞的抗性克隆，缩短患者的寿命，这一点是非常值得临床医生关注的。最近关于有转移倾向的乳腺癌的化疗和人乳头瘤病毒引起的头颈部肿瘤的放射治疗的剂量下调临床研究已经引起广泛的关注。

7.有关衰老的思考　有关人类生活史的演化观点正在改变我们对衰老的看法。虽然衰老是不可避免的，但人生存时间的长度并不是固定的，世界各国的人群期望寿命都从20世纪初的40岁左右提高到现在的80岁左右，这是改善营养、控制传染病、从一出生就开始享受较好的医疗服务等社会进步因素带给我们这一代人的，这些都是我们的祖父辈和父辈都没有享受过的。

衰老过程涉及一系列基因功能的衰减，如基因表达水平下降、对环境反应速度变慢等。应用演化生物学观点来阐明衰老和死亡的本质是演化医学的一个重要成就。它包括两个方面：一是选择的压力会随着年龄的增加而逐渐下降；二是任何足以改善早期生命阶段生育能力的突变，即使可能增加生命后期死亡风险也将会在演化进程中被选择。这类由单一基因在生命早期和生命晚期制约多种不同性状，且在生命早期和晚期相伴表达而又利弊相悖的遗传性状称为反向多效性状（antagonistic pleiotropy），这也是提高生育会缩短寿命的主要遗传学原因，是自然界中生物体对生育与生存的利弊权衡，即为生育而付出生存的代价，或者说以体质为代价来优化种质。在模式生物中已经发现了许多反向多效性状，在人类中最突出的例子是为了提高年轻时期的生育能力而增加晚年的癌症风险，从演化观点看，对病原体感染的高度敏感，多器官的退行性病变和癌症高发等种种衰老迹象，只是对年轻生物体成功繁育选择的一系列副产品。还有一个非常值得注意的现象，即老年时功能减弱相关的基因群很可能是儿科中常见的因基因结构异常导致疾病的基因群，而这个基因群往往直接或间接与青壮年时期的生育能力相关联。

总之，演化医学给我们带来了许多全新的科学理念。从演化的观点看来，体内的寄生虫和细菌能保护我们免受自体免疫性疾病的痛苦；慢性感染引起的炎症会增加心脏病和癌症的风险；癌症是自然选择作用于遗传异质性克隆所驱动的演化过程；绝经期的演化延长了人的寿命；母子关系和父母关系在演化中的利益拮抗和冲突涉及亲代基因印迹的差异性表达；新发生传染病病原体的分子演化谱可帮助我们查清其在不同物种间交叉传播过程中的遗传重组事件，等等。将演化生物学与细胞生物学、分子生物学结合起来就可能形成学科间交叉研究领域，产生新的综合性科学认知，会推进医学基础研究和临床实践的发展，更有效地减轻病痛和挽救生命。演化观点还提示，尽管模式生物研究对理解人类的生命过程和疾病发生极为重要，尤其是涉及世代交替的实验研究，往往会选择模式生物，但在某些特定条件下，我们却不得不跨过模式生物直接研究人类自身，更何况在人类中积累的解剖学、生理学、病理学、基因组等资料之丰富详尽是任何模式生物无法比拟的，或者说人类自身的表型资料是最为完整的。