支气管肉芽肿怎么治疗最合适

韦格纳肉芽肿病（Wegener granulomatosis，WG）是一种特殊类型的坏死性肉芽肿性血管炎，是累及呼吸道、肾、皮肤等脏器的一种临床综合征。

本病于1931年由Klinger首先报道，1936年Wegener证实这是上下呼吸道肉芽肿、肾小球局灶及弥漫性肾炎、广泛坏死性血管炎三联征的疾病。本病有全身型及局灶型，前者有上呼吸道、肺、肾病变，病情重，不治疗可迅速进展并导致死亡。后者限于呼吸道而无肾损害，病情轻，预后良好。

一、病因及发病机制

本病病因和发病机制目前尚不清楚，多数认为与免疫反应异常或自身免疫性疾病有关。且发现本病体液免疫和细胞免疫均有异常，故可能系混合性变态反应失衡所致。

二、诊　　断

（一）临床表现

男女均可发病，但男性较多见。发病年龄以30—50岁为多。绝大部分病例有发热、体重减轻和乏力等全身消耗性症状，大多数患者尚伴有关节痛、肌痛等，其他症状视受累脏器而定。

1．上呼吸道症状　病初常有持续性治疗无效的鼻炎或鼻窦炎等表现，如鼻漏、脓涕、鼻出血甚或排出坏死组织，在鼻甲和鼻中隔表面可见粗糙不平颗粒状物并附有结痂，去痂后易出血，随后逐渐引起溃疡和肉芽肿，终至破坏骨和软骨组织，形成鞍鼻。亦有急性喉炎，声嘶，喉部溃疡，肉芽组织增生，导致呼吸道梗阻的表现。

2．肺部症状　75%～95%的患者有呼吸道症状，主要表现为咳嗽、咯血、胸痛、气短或呼吸困难，约5%的患者可出现肺泡出血综合征，极少数患者有少量胸膜渗出。

3．肾表现　约85%的患者有肾损害。一般在发病后6个月内出现蛋白、红白细胞和管型尿，也可有血尿、脓尿者。一旦出现肾功能异常，病况常急剧恶化并导致肾衰竭，甚至死亡。

4．其他器官症状　约60%的病例有皮肤黏膜损害，表现为紫癜、水疱、血疱、结痂、浸润性斑块和溃疡。常对称分布于四肢和臀部，也有仅表现为风团、红斑或斑丘疹者。上呼吸道病变可波及到邻近组织或器官，如眼部（约56%）、耳部（约30%）和神经系统（约20%），并产生相应的临床症状。心血管及消化系统受累较少见，＜5%，可表现为心包炎、心肌炎、心律失常和口腔、肠道黏膜的溃疡。

（二）实验室检查

1．血化验　外周血白细胞增加，常超过15．0×109／L，有肺部损害者，嗜酸性粒细胞常明显增高。晚期红蛋白素常降低。约有85%的患者红细胞沉降率增快。

2．尿化验　肾损害时，可出现蛋白、红白细胞、管型尿，后期尿素氮和血清肌酐常明显增高。

3．免疫学化验　腮腺液分泌性IgA增高具有特征性，γ球蛋白增高，循环免疫复合物常增高，血清补体正常或增高，少数患者可出现类风湿因子、自身抗体、乙肝表面抗原阳性。

4．组织活检　经纤维支气管镜行上下呼吸道病变部位组织活检，或受累皮肤病灶活检，病理学可显示坏死性肉芽肿或原发性局灶型坏死性血管炎。肾活检可发现肾小球有IgG、IgM或IgA沉积，并可见灶性坏死性肾小球肾炎。

5．X线检查　上呼吸道病变早期可见鼻窦黏膜增厚，随病情进展可导致鼻及鼻窦骨质破坏。肺部病变常为双侧，早期多为非特异性间质性浸润，继而出现致密的圆形或椭圆形阴影，并常导致空洞形成，壁薄、内壁不规则。也可见到弥漫性粟粒样病变，或类似肺炎、肺脓肿、结核、肿瘤等表现。

6．抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）的血清学检测　近年来报道通过间接免疫荧光技术，测定ANCA是诊断活动期韦格纳肉芽肿病极为敏感（78%）和特异（86%）的指标，其阳性率约84%。有报道认为ANCA水平的再次增高，可能是复发的最先表征。其滴度高低与疾病的活动性有关。C－ANCA（胞质形式）对韦格纳肉芽肿病的诊断有高度的特异性（97%～100%）和敏感性（84%～96%）。而P－ANCA（核周形式）阳性则见于韦格纳肉芽肿病以外的系统血管炎，其对新月体形肾小球肾炎具有较高特异性。

（三）诊断

根据临床及实验室检查，结合以下情况：除有肺部征象外，还有多系统多器官病变，尤其累及上、下呼吸道，肾及皮肤；鼻部及鼻窦的炎症及破坏性病变；出现血尿、脓尿、蛋白尿及肾衰竭；红细胞沉降率加快，白细胞增多可以考虑本病的诊断，但确诊要依靠组织活检，当发现坏死性肉芽肿和血管炎的改变，诊断方能成立。常需多次活检才能确诊。开胸做肺活检的确诊率高，可清楚显示肉芽肿性血管炎。上呼吸道组织的活检可显示坏死性肉芽肿性炎症存在，但往往难于明确其血管炎。肾组织活检往往主要显示其为肾小球肾炎。

三、鉴别诊断

当患者出现鼻部、咽、喉和呼吸道症状并伴有肾、皮肤、眼、关节等症状；胸部X线检查显示结节样阴影，肺局部浸润，厚壁空洞或囊性空洞，影像变化无常时应当考虑到WG的可能。如获得病理学证据，但不难与其他疾病相鉴别。然而，临床上往往不易见到典型的症状、体征或检查结果同时在一个患者出现；因此，应与下列疾病进行鉴别。

1．肺肾出血综合征（Good－Pasture＇s syndrome）　以肺泡出血综合征为主要临床表现的WG病例需与肺肾出血综合征鉴别。后者常无肺和肾以外的病损表现，其抗基底膜抗体往往阳性。胞质型ANCA对WG具有高度的特异性。结合临床表现和特殊的检查，必要时进行活组织采取均有助于判别。

2．淋巴瘤样肉芽肿病（lymphomatoid granulomatosis）　淋巴瘤样肉芽肿病的病理学特征为患者的血管壁受到淋巴细胞样和浆细胞样细胞的浸润，而WG患者的血管壁主要受不典型的单核细胞所浸润，其实质不是炎性的血管炎。淋巴瘤样肉芽肿病常不累及上呼吸道，可侵犯肺、皮肤、中枢神经系统和肾，肺部常有多发性浸润性结节，有形成空洞倾向。约有50%的病例可发展为恶性淋巴瘤，病程迅短，存活平均仅有11．3个月。

3．变应性内芽肿性血管炎　变应性内芽肿性血管炎主要临床表现为肺部浸润和较为明显的哮喘样发作。皮肤、心血管系统、周围神经系统、胃肠系统均可被累，肾较少受到侵害。血嗜酸性粒细胞数明显增加，嗜酸性粒细胞可侵犯各脏器组织，血管炎和肉芽肿反应不但见于微血管、小静脉和静脉，也可见于中等大小的和小动脉。其X线胸片显示双肺片状阴影和肺间质受累征象。临床上鉴别诊断时可结合嗜酸性粒细胞血症、周围神经炎、肌萎缩，心脏受累和多数患者可出现皮肤和皮下结节、紫癜等加以判别。肺活检或肌肉活检有助于与WG鉴别。

4．恶性中线性肉芽肿瘤　恶性中线性肉芽肿瘤的临床特点是中线部位如鼻、腭、咽部进行性坏死性肉芽肿病变，可有骨质破坏，常伴有发热、出血等，患者进行性消耗，死于全身衰竭或败血症，病理表现为坏死性肉芽肿，无血管炎表现，一般不侵犯心脏、肾，深部X线治疗取得暂时缓解，预后差。

5．肺转移瘤　有原发肿瘤病史；肺部见多发病灶，且结节常在短期内逐渐增大，空洞一旦形成一般不再增大，极少伴发肺泡浸润性病变和楔形阴影。

6．血源性肺脓肿　多有皮肤化脓性感染病史，临床上有高热、血白细胞计数升高等急性感染表现。X线检查虽可伴有肺泡浸润性病变和楔形阴影，但空洞内常有液气平面，空洞可在一至数日内明显增大，洞壁变薄。韦格纳肉芽肿病结节大小一般在60～90d无明显变化，以后逐渐变小，边缘瘪缺，出现针刺样突起；洞壁逐渐变薄，边缘变锐利，最后纤维化闭塞，遗留少许纤维瘢痕。当病变活动时又可出现一批新的类似病灶，这种病灶的形态、大小随病变活动而变化的规律对韦格纳肉芽肿病的诊断具有重要意义。

7．肺多发性结核球　可有低热、盗汗等中毒症状，红细胞沉降率可增快，胸片检查示结核球空洞一般较小，洞壁较厚，壁内常见斑点状钙化，结节周围亦可有斑点状和条索状纤维钙化灶（卫星灶）。

另外，还需与感染性肉芽肿病、组织胞浆菌病等鉴别，从病理形态学和病原学检查可以区别。

四、治　　疗

（一）X线治疗

X线治疗对局限于上呼吸道的早期损害有暂时控制的效果。

（二）糖皮质激素和细胞毒药物

目前较有效的治疗药物为糖皮质激素和烷化剂类免疫抑制药。

1．糖皮质激素　糖皮质激素用于活动性炎症患者，大剂量早期应用可控制症状和延长病程。对疾病早期，特别是当损害尚局限于上呼吸道时，糖皮质激素常能较有效地控制病情发展，当肺部特别是肾脏受累后对激素常不敏感。目前多主张短疗程用药，泼尼松40～60mg／d［1mg／（kg·d）］，约10周病情平稳后可渐减量。如有皮肤、眼或浆膜炎的表现为应用激素的指征。

2．细胞毒类制剂　多发性进行性疾病，多用免疫抑制药，常用的有环磷酰胺（CTX）、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤（MTX）等。药物作用的机制尚不清楚，可能为抑制肉芽肿病变中浸润细胞和抗炎作用的结果。

CTX为本病首选药，1～2mg／（kg·d）口服，重症患者，特别是累及肾或中枢神经系统等或有弥漫性肺出血时，可给予CTX静脉冲击治疗，4～5mg／（kg·d），3～7d后改为口服维持，1～2mg／（kg·d），分次服用，于病情完全缓解后持续用药1年以上再逐渐减量，直至停服。若停药后症状复发，可再恢复免疫抑制药。若临床症状不缓解，可再增加每日剂量25mg至出现疗效。维持血白细胞在3．0×109／L以上，以防感染。对不能耐受者可改用硫唑嘌呤50mg，每日2次口服。有学者提出，周期性静脉注射CTX和口服CTX在诱导疾病缓解期的效果相同，前者不良反应小但复发趋势较高，对于不能耐受不良反应的患者，可以适度考虑静脉注射CTX诱导缓解。采用免疫抑制药治疗90%以上患者可获长期缓解。

3．糖皮质激素和细胞毒制剂联合治疗　目前多倾向小剂量糖皮质激素和CTX、硫唑嘌呤的联合治疗。开始治疗时可先用较大剂量糖皮质激素，如泼尼松40～60mg／d，特别是对糖皮质激素治疗反应不敏感或有较明显的激素不良反应时，泼尼松可减为15～20mg／d，同时加用硫唑嘌呤50mg，每日2次和（或）CTX　50mg，每日2次。至后者疗效出现（一般需2周），泼尼松改为隔日用药，逐步停用。只有当患者的临床症状和病理变化完全消退达1年以上时，才可逐渐减量或终止治疗。此种联合方案治疗可有93%患者病情缓解，存活率明显提高，1年存活率由34%提高到80%。

4．CTX和糖皮质激素诱导缓解，MTX维持缓解　近期有研究发现治疗活动期或重症韦格纳肉芽肿病安全有效的方案是用糖皮质激素（30～60mg／d）和每日1次CTX（100～150mg／d）来诱导病情缓解，中位时间约3个月，然后用MTX（17．5～20mg／周），每周1次来维持缓解，维持1年以上，达2年可降低复发率。这一方案是为能接受MTX治疗的重症韦格纳肉芽肿病患者提供的一种低毒性选择。对非重症患者或出现CTX严重不良反应的患者，可选用MTX加糖皮质激素治疗。CTX的主要不良反应为骨髓抑制，在用药期间，每1～2周化验血常规，注意白细胞计数。MTX有肾毒性，注意尿常规及肾功能检查。

由于CTX存在着明显的不良反应，限制了它的临床应用，目前临床上正在不断地尝试用其他一些低毒性的药物来替代CTX在缓解期的治疗。有学者提出用来氟米特来维持缓解期的治疗，临床上已有试验表明，它比MTX维持缓解能够降低复发性，但仍需进一步的研究证实。还有一些既可能降低不良反应，又可能降低复发率的药物（如15－脱氧精胍菌素、肿瘤坏死因子－α等）亦正在进行临床研究。

5．磺胺类药物　有报道联合应用甲氧苄啶（TMP）和磺胺甲唑（SMZ）治疗韦格纳肉芽肿病。在用CTX或MTX治疗时，同时加用160mgTMP／800mgSMZ，每日2次口服，以预防卡氏肺囊虫感染的发生或其他机会菌的感染。据报道此种方案5年存活率可达95%。

（三）血液透析或肾移植

肾损害程度是决定治疗效果的关键因素，一旦肾衰竭，血液透析或肾移植等治疗措施也许能挽救患者。

（四）局限型的治疗

局限型韦格纳肉芽肿病对糖皮质激素或免疫抑制药效果较好，一般单一用药，治疗时间也较全身型者短，且预后较好。

（五）有明显气道狭窄影响通气功能的病人的治疗

1．经支气管镜激光治疗　部分病人因气道内肉芽肿增生，阻塞气道，可用激光将其除去，保证呼吸道通畅。临床常用的激光为Nd－YAG激光，主要是利用其热效应，使组织凝固、汽化达到清除病变的目的。在治疗时必须掌握好光纤末端与病变的距离，照射功率和照射时间，防止击穿管壁。

（1）方法：常规表面麻醉，术前15min常规注射阿托品0．5mg，哌替啶100mg，插入纤维支气管镜至病变处，照射功率30～40W，波长1．06μm。将石英光导纤维经纤维支气管镜活检孔插入，伸出镜端0．5～1．0cm，对准并距病变0．5cm，照射激光，照射一般从病变顶部中心开始，向下向外扩展，接近管壁1～2mm时，应停止照射，防止击穿管壁，最好分次照射，每次剂量及范围不宜过大，每次治疗间隔1～2周。

（2）并发症及防治

①穿孔出血：功率＞80W时，易击穿管壁引起大出血，而＜40W则出血很少发生。

②心血管系统：严重心动过缓，心脏停搏和心肌梗死，故治疗时，对于有冠状动脉粥样硬化性心脏病及老年病人应做好急救准备。

③阻塞性肺炎：术后可因治疗局部水肿造成管腔阻塞引起继发性肺部感染，一般经抗生素治疗均能恢复正常。

2．经支气管镜冷冻治疗　目前多主张使用一氧化二氮。

（1）方法：亦为常规插入纤维支气管镜于气道内，观察病变后，经纤维支气管镜放入相适应的冷冻探头，探头顶端可置于肉芽肿表面或插入病变内部进行冷冻，对于病变较大的可采用多点冷冻的方法。

冷冻疗法宜反复多次进行，以免引起气道壁或血管穿孔的危险。治疗间歇时间为2周。

（2）并发症：由于一氧化二氮为－80℃，组织温度约为30℃，一般冷冻时间每点＜2min，发生穿孔出血的机会较少。

3．经支气管镜热凝固治疗　目前临床上有使用氩气刀的报道。氩气刀是应用高频高压电，将氩气流电离成氩离子，通过单极技术，使其从高频输出电极均匀流向组织，以非直接接触方式集中于与之最接近的点上，引起局部高温凝固效应，使组织失活和止血，也叫氩等离子体凝固（argon plasma coagulation，APC）疗法。

（1）方法：将电极片黏贴于患者一侧小腿，与皮肤紧密接触。连接氩气刀导管、橡胶电极板，接上电源，打开开关，常规插入纤维支气管镜于气道内，观察病变后，经纤维支气管镜导入导管，使导管伸出支气管镜前端1～1．5cm，并距离肉芽肿上方约0．5cm处进行热凝固。

和传统的冷冻疗法比较，氩气刀不直接接触病灶，探头不易被坏死物质黏附，氩气刀引起的凝固性坏死更为表浅，组织穿透性较浅。

（2）并发症：治疗后局部组织水肿、纤维素样渗出形成膜状坏死物，容易导致气道的更加狭窄，因此，术后应做再次支气管镜坏死物质的清除。

4．气管支架治疗　对于发生气道局部狭窄的病人，为改善患者通气功能，亦可行气管或支气管支架治疗。目前使用的支架有不锈钢丝支架，镍钛合金支架、硅橡胶金属网等。形态可分T形管型、直管型、分叉型及用膨胀性金属或镍钛合金制成的管状螺旋型或“Z”型等。其中以改良的硅橡胶T形管支架和用膨胀性金属或模压硅酮制成的支架最为常见。

（1）方法：可通过外科手术置入或通过纤维支气管镜置入。

①膨胀性金属支架：患者取卧位或半坐卧位，2%利多卡因喷喉麻醉或全身麻醉，经口或鼻插入气管插管，并做纤维支气管镜检查，估计气道狭窄的部位、范围及气管或支气管的正常口径等，在X线透视下相当于气道狭窄最严重的部位的胸壁皮肤表面做一标记，然后将装有支架的引导管在X线透视下送入到气道内狭窄部位，并使支架对准皮肤标记处，使支架从引导管上脱开，再用纤维支气管镜调整支架于正确的位置上。退出纤维支气管镜，拔除气管插管即可。

②Dumon－Artemis硅酮支架：这种支架每套有4根管状支架，可以插至不同长度和直径的气管支气管狭窄区。先用硬质或纤维支气管镜扩张气道的狭窄区。测量狭窄气道的长度和直径，选择相应的支架，将支架安装在特别的弓间器上，再用一只硬质支架推进器将支架送至病变部位，用气管镜活检钳调整好支架的位置。

（2）常见并发症及防治

①刺激性咳嗽：可做相应对症处理，亦可术后预防性应用抗菌药物5～7d。

②支架移位或脱落：多因支架设计不当或直径过小所致。对术后出现频繁、剧烈咳嗽或有呼吸困难者，应及时行X线胸部透视。必要时做纤维支气管镜检查，对支架确实脱落或移位的，应再置入新的支架。

③分泌物堵塞支架：对术后痰液黏稠者，应口服祛痰药物或经常雾化吸入，使痰液变稀而易咳出。必要时可行纤维支气管镜吸痰。

（熊　玮）