骨折愈合与理论医学的萌芽

医学的发展与人类文明和科学的进步基本是同步的。目前认为人类医学实践的历史大致可以分为3个阶段［1］。

第一个阶段为蒙昧医学阶段，或经验医学阶段。由于科技水平的限制，人们对疾病和相关生命现象的认识还比较肤浅，医学知识主要来自日常生活中对疾病所引起的表面现象的观察和简单应对措施的总结。由于认识的局限，蒙昧医学既可反应朴素唯物主义的观念，有时又可以带有某种宗教、迷信甚或唯心主义的色彩。

第二个阶段为实验医学阶段。实验是这一阶段的主要特征。解剖学的建立是实验医学开端的最主要标志。随后发展起来了生理学、病理学、微生物学、免疫学、组织化学、遗传学以及相应的诊断学、内科及外科治疗学等。结合现代影像技术的应用，实验医学在19世纪和20世纪取得了空前辉煌的成就。绝大多数疾病的病因、病理变化及发展转归已经得到比较详尽的描述，并可以得到满意的治疗。基因及DNA双螺旋结构的发现使人类对病因的认识深入到分子水平。人类的健康水平及平均寿命大大提高。

实验医学主要应用于因果关系的分析。1884年提出了郭霍（Robert Koch，1843－1910）法则：①在同样特殊疾病中能发现同样一种病原菌；②能从该疾病中分离出病原菌的纯培养；③这种纯培养接种至易感动物中能引起相同的疾病；④能从实验动物中重新获得病原菌纯培养。尽管郭霍法则过于偏重病原体的致病作用，忽视了机体的免疫防御，但郭霍法则描述了严密的科学逻辑，是实验医学因果关系逻辑分析的杰出代表。

第三个阶段为循证医学阶段。随着医学的发展，人们已经认识到，病因与疾病，治疗与转归常常并非简单的因果关系，而是多种因素共同作用的结果。对同一种肿瘤，同样的化疗方案可以产生不同的治疗结果。由于人体对疾病和创伤具有一定的抵抗能力，有时伪科学的治疗手段也会得到一定的“治疗”效果。简单的胎脑移植手术在中国曾经风行一时。医学发展的循证医学阶段的主要手段是通过科学地设计实验，以统计学为基础，对所观察到的实验数据进行科学的处理和分析，从而得出结论。前瞻性研究及大规模团队合作是循证医学阶段的主要标志，可以在相对较短的时间内解决一个科学家或一个科研单位永远无法解决的问题。在复杂问题面前，科学家个人的精力和能力常常微不足道。循证医学科研具有网络时代的特征，科学家个人就像网络中的节点，因此有人预言，富产科学巨人的时代可能一去不复返了。

但循证医学的局限也是很明显的，首先循证医学实验耗费较多的人力财力和时间，也不能除外由于主观或客观的原因所造成的数据偏差与失真，有时难以重复。比如长期服用非甾类抗炎药物是增加还是减少骨质疏松性骨折就有不同的报道［2］。在商品经济社会，某些研究可能受财团的经济利益左右而失真，同样由于耗资费时，这种失真很难为一般研究机构或个人学者所纠正。其次循证医学侧重于结果分析，因为统计学处理的是结果，而不是过程，其结论由于忽视了过程分析可能出现错误。比如在18世纪设计伤口愈合实验，就可能得出化脓感染是伤口愈合的必然过程这样的结论。此外，在科学发展的21世纪，爆炸性的信息证据也在考验人类智力的极限，漫无边际地循证可能得到似是而非的结果，既有支持的证据，又有反对的证据。

因此，思维模式的进步与改变是医学发展的必然要求。同为自然科学的物理学似乎没有经过循证阶段就已进入了理论物理学阶段，医学的发展也应该存在第四个阶段，即理论医学阶段。分子生物学，分子免疫学的出现已经为理论医学的萌芽奠定了基础。随着分子生物学时代的来临，一方面研究必将深入到眼耳无法直接感受的纷繁复杂的微观世界，研究手段受到很大的限制；另一方面，有时研究进行得过于细致，以至于只见树叶，不见森林，往往耗费大量的精力去比较同一树上的两片树叶的不同之处。有人通过实验比较骨延长愈合与一般骨折愈合过程中胶原蛋白表达的差异得出结论：骨延长愈合与骨折愈合有着不同的机制［3］。这个结论正确得就像同一树上永远不会有两片相同的叶子。这种事无巨细的论证浪费了巨大的人类智慧。

理论医学是站在系统的高度去认识疾病和生命现象。它以生命中的系统为研究对象，其基本的前提假设是生命系统的存在必须符合较为稳定的逻辑规则。在这样的系统中，我们无需验证其中的所有事件，而只需找到其中的关键证据来判断系统的运行规则。这样的证据可称为系统的逻辑证据。也就是说，我们无需验证某一系统中的所有事件，而根据系统的逻辑规则就可以预测系统内其他事件的发生。逻辑证据既可以是实验医学证据，也可以是循证医学的统计学证据。理论医学将弥补循证医学的两个致命的缺欠，一是按规则寻找关键的系统运行证据，这将弥补人类智力极限的缺憾，指明最佳的循证方向，大大地缩小人类认识生命现象的循证范围。计算机的计算和存储能力可以以几何速率增长，但人类的平均个体智力似乎并无太大发展空间。二是随着医学研究进入微观领域，人们将面临更多的测不准和不确定现象，不能简单地用实验加以验证或者用统计学来处理和得出判断。理论医学的发展将为实验医学与循证医学指引方向，避免盲目性。

通过以上的分析，可以看到医学的发展实际上是证据辨别与分析的进步。在蒙昧医学阶段采信的是经验证据；实验医学采信的是实验证据，侧重于诊断；循证医学采信的是统计学证据，同时又利用了实验医学的手段和成果，侧重于治疗。而理论医学采信的是逻辑证据的链条，包涵了以往的研究手段，侧重于系统研究，分析生命现象的本质规律。理论医学并不能代替实验医学和循证医学，而是以二者的研究成果为基本的研究材料。

从骨折愈合领域来看，有关骨组织的细胞成分早在19世纪中叶就已经明确。20世纪初，骨折愈合的形态学分期概念已经基本确立，与现今被写入中国面向21世纪外科学教材的分期概念大同小异，即血肿机化演进期、原始骨痂形成期、骨痂改造塑型期。这个理论中，骨折愈合被描述成在时间上不可重复的单向通道，虽然在时间上没有明确的界限，但下一个过程似乎不会重复前面的过程。尽管这个理论在解释临床现象和指导临床治疗上困难重重，但至今仍然是标准的教科书理论，这也说明这一领域的理论医学至今还没有得到应有的重视，仍然处在萌芽状态。

Danis于1947年提出骨折一期愈合的概念［4］，奠定了AO学派的理论基础。他认为在坚强内固定下，骨痂甚至是毫无意义的病理结构。在这个理论的指导下，有人试图证明压力的成骨作用，有人提出了压电效应，也有人通过实验计算出哈弗管每天可以生长多少微米等，但没有人从理论医学的角度提问，哈弗管为什么会生长，如果正常人也这样生长，地球将是巨人的世界。由于理论基础的先天不足，AO学派回避解释骨延长愈合现象，试图否定应力遮挡效应理论就不足为奇。AO学派后期提出了生物学接骨（biological osteosynthesis，BO）的观念［5］，事实上等于宣布一期愈合不符合生物学原理，标志着原来AO理论基础的崩溃。理论的更新是科学发展的正常现象，AO学派在骨折愈合领域做了大量令人尊敬的工作，至今仍是这一领域最著名的团队。

Ilizarov在骨延长实践的基础上于1969年提出张力－应力定律［6］，大意是在适当的牵张应力刺激下骨组织和其他组织可以维持迅速的生长。在临床上肢体可以每天1．5mm的速度被延长，总长度可达10cm以上。张力－应力定律的实验验证否定了压力促进骨折愈合，而张力妨碍骨折愈合的观念。同时也为骨折愈合理论出了一道难题，因为任何理论都无法回避骨延长问题。显然也不能用骨折愈合的传统分期解释骨延长。骨延长现象的发现是20世纪骨折愈合研究的里程碑之一，它蕴涵着骨折愈合理论灵魂性的内容。有人试图解释骨延长与骨折愈合的机制不同，但这完全不符合进化论，因为骨延长是一种非自然的人工现象，人不可能创造规律，遗传机制不可能被预留出来。直到1989年Hulth指出骨延长实际上是对骨痂持续不断的再骨折［7］，也就是说骨延长与骨折愈合机制相同。

在20世纪，Frost是骨病理生理领域最深刻的思想家和理论家。他提出的骨改建的基本多细胞单位（BMU）理论被广为承认和引用。大意是骨改建由有时空顺序的多种细胞来完成，包括激活阶段，骨吸收阶段和成骨阶段。破骨细胞的骨吸收后衔接成骨细胞的新骨形成，这一过程又称为破骨－成骨偶联，也称为原位成骨（appositional bone formation）。目前倾向认为，没有游离于BMU之外的单独的破骨细胞［8］。他对骨折愈合现象的分析已经体现了理论医学的思路。他明确提出骨折愈合、延迟愈合、骨不连、植骨失败、再骨折、异位骨形成等均与骨折愈合机制有关，创造性地提出技术性愈合失败与生物性愈合失败的概念［9］。提出了与骨改建对立的骨塑型成骨机制等［10］。但他的主要理论思想成型于20世纪中叶，必然受到当时理论水平的局限，主要表现在他多次为自己的理论打了补丁，也就是开关理论（on and off phenomenon）［9］。生物机制本应该是稳定的，在原有机制没有解释清楚之前，再添一个解释不清的开关，忽而开，忽而关，就像看不见的造物主的手，也就难怪曲高和寡了。

McKibbin在1978年提出了骨折愈合领域一个里程碑性的概念。他发现人体截肢的骨残端几乎不生长骨痂，于是用老鼠做实验。老鼠截肢后的骨残端也发生修复性骨痂反应，但由于缺乏远端的应力刺激，2周后这种骨痂反应即停止生长而发生退化。他把这种短时的一次性的骨痂反应称为初始骨痂反应（primary callus response，PCR）［11］。PCR远远不能解释临床骨折愈合所需要的漫长时间，因此有人推论，骨折愈合需要一个长期的依赖于骨折远端存在的继发动力。很显然，骨折远端并不能提供新的物质。最合理的解释是，骨折近远端的相互作用只不过是复制了损伤反应，进而反复地重复了PCR［12］。

至此，可以说骨折愈合研究的各种证据已经可以组成合理的逻辑链条。首先骨折愈合机制不可能是漫长的单向通道，因为人体的任何机制都是不断重复的过程。漫长的单向通道意味着不同的时期启动不同的基因，这样不符合生物经济学原理。作者推论PCR是骨折愈合的基本事件。也就是说，在漫长的骨折愈合过程中，实际上是有限的基因群在不停地做相同的事情，是PCR的不断重复和积累。在这个前提下，PCR应具备饱和性、平衡点、不应期的特点［13］。

在此基础上作者进一步提出骨折愈合实际上是借用了骨改建的细胞机制的观点，这就统一了骨折愈合的病理机制和骨改建的生理机制。这个理论称为骨折愈合的一元论学说。也就是说，如果一个人一生不发生骨折，并不等于说骨折愈合机制就不发挥作用，就休眠一生。事实上，人体的遗传资源非常宝贵，骨折愈合的基本细胞学事件，即Frost提出的基本多细胞单位（BMU），每时每刻都在人体中发挥着作用。这个结论具有重要的临床意义：对于一个骨骼发育正常的人，可能并不存在Frost所说的生物性愈合失败（biological failure）。到目前为止，生物性愈合失败并没有多大的临床意义，也鲜有临床报道。

骨折愈合的一元论学说具有丰富的合理推论，几乎涵盖了骨折愈合领域的所有问题。

推论一 骨折一期愈合是一种低动力的愈合方式，它更多的是一种形态现象而不是一种愈合理论。这不但为越来越多的作者所接受，生物学接骨概念的提出也佐证了这一论断。

推论二 骨延长愈合是一种高效的愈合方式，但并不是一种新的愈合机制，而是最有效地利用了骨折愈合的基本机制，即初始骨痂反应的放大作用。

推论三 自体骨移植可以提供放大的成骨作用，这是临床植骨愈合的前提。其启动机制与骨折愈合相同。再血管化是启动植骨愈合机制的前提。

推论四 骨不连是相对的，可以通过适当操作不需植骨重新启动骨愈合。这已为实践所证明［14，15］。

推论五 骨不连的原因主要有三点：一是不能重复有效的初始骨痂反应（PCR），如骨缺损、过牵、应力遮挡等。二是识别障碍，如软组织介入，纤维组织形成，滑液形成等。三是不应期再损伤，如固定不可靠，过量异常活动。

推论六 应力遮挡效应的核心是降低了骨折间隙的愈合动力，妨碍了骨痂反应的形成和延续［16］。

推论七 理想的骨折固定方法应符合弹性固定原则，使骨折间隙具有一定主动或被动的可操作性，从而有利于重复初始骨痂反应（PCR）。

推论八 骨折愈合怎样启动就怎样结束。当骨折愈合强度达到或接近正常，不足以产生初始骨痂反应（PCR）时，骨折愈合的动力就消失了，骨折愈合的病理过程就转变为骨改建的生理过程。骨折愈合没有生物开关。

目前的所谓生物学接骨理论在很大程度上还是一种概念［17，18］，并没有涵盖太多的生物学内容，也没有准确反应20世纪骨折愈合理论研究的历史成就。骨折愈合机制问题应该是一个理论医学问题，用传统的研究思路很难解决这样的系统问题。需要用矛盾分析的方法理清理论模型的逻辑链条，去伪存真。理论医学可能与理论物理学存在着极大的相似性，在一定范围内存在统一的规律，大系统的规律可能涵盖小系统的规律。人体的所有组织修复可能具有相似的规律，骨组织中存在BMP，皮肤中也完全可能存在类似的物质。此外，在传统医学科研中，人们习惯了定量思考的方式。但PCR却是很难定量测量的概念，因为骨折愈合过程中局部环境时刻在变化。也就是说人们几乎不可能直接证实骨折愈合是PCR的重复和过修复的积累。这与理论物理学的测不准和不确定性原理十分相似，理论物理学认为不确定性原理是世界基本的不可回避的性质。实际上，生命现象中存在着大量的测不准和不确定性，可能要借用量子物理学的思维方法。

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