儿童骨髓增生异常综合征

【概述】

儿童骨髓增生异常综合征（MDS）是造血干细胞增殖、分化异常所致的造血功能异常。曾称儿童难治性贫血。主要表现为外周血一系或二系细胞减少或全血细胞减少，骨髓一系或一系以上造血细胞发育异常。非常少见，年发病率为（0.8～1.8）/106人，中国迄今尚无报道。29%～44%的患儿存在先天遗传性的易感因素。有遗传性易感因素的患儿常于出生后很快出现MDS，多在2岁左右确诊。原发性儿童MDS的中位年龄为7岁，男女比例相等。目前认为，儿童伴有Down综合征的MDS，是一种独立的疾病实体，已不属于儿童MDS。

【临床特点】

无特异性临床表现，最常见乏力、倦怠，皮肤、黏膜苍白、感染及出血等与全血细胞减少相关的病征。可见感染引起的淋巴结肿大，常无肝脾大。可有不同器官或系统的先天性异常。约有20%的患儿无任何症状和体征。

成人MDS诊断标准不适用于儿童MDS，成人MDS的国际预后积分系统(IPSS)对儿童MDS的预后判断价值也很小。儿童MDS的WHO分型标准，参见表3-7。

儿童难治性血细胞减少(refractory cytopenia of childhood，RCC)是儿童MDS最常见的亚型，约占儿童MDS的50%。伴环形铁粒幼细胞的难治性贫血和伴独立的5q-染色体异常的MDS在儿童中相当罕见。儿童MDS多表现为中性粒细胞减少和血小板减少[半数以上患儿的中性粒细胞计数＜1.0×109/L和（或）血小板计数低于正常]，贫血不常见。此外，儿童MDS的骨髓增生减低较老年MDS患者更常见。成熟红细胞MCV和血红蛋白F(HbF)常增高。外周血涂片红细胞大小不等，可见大红细胞和巨大血小板，中性粒细胞可呈假性Pelger-Huёt畸形和（或）胞质颗粒减少。儿童难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）表现为外周血原始细胞占2%～19%、骨髓原始细胞占5%～19%（与成人RAEB的诊断标准相同）。儿童RAEB-1和RAEB-2的预后意义尚不明确。

西方国家的儿童MDS中7%～8%为治疗相关的继发性MDS(t-MDS)，多继发于细胞毒性化疗（烷化剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制药）或放疗，骨髓表现为明显的三系发育异常及不同程度的原始细胞增多，骨髓增生低下及骨髓纤维化相对较多。几乎所有的治疗相关性MDS都有细胞遗传学异常，多为复杂核型，常有7号、5号染色体的异常。发生治疗相关性MDS的最常见遗传性疾病是Fanconi贫血。国内尚无相关资料报道。

【实验室检查】

1.血象　约半数患儿贫血（血红蛋白＜100g/L），3/4的患儿血小板＜150×109/L;严重者中性粒细胞绝对数(ANC)降低或缺乏中性粒细胞，继发感染。表现为全血细胞减少的病例约占1/3。

部分类型的儿童MDS外周血涂片可见原始细胞，大多数病例的红细胞巨幼样变随年龄增长而增多。RCC外周血涂片的典型特征是异形红细胞大小不等和巨大红细胞增多，红细胞可着色不均;血小板常大小不等，偶见巨大血小板;中性粒细胞可明显减少，粒细胞形态也可异常（但不如红系明显），伴假-Pelger-Huёt核和（或）中性粒细胞胞质颗粒减少;原始细胞缺乏或占白细胞数的＜2%，当原始细胞比例占白细胞的2%～19%时，应考虑RAEB的可能。

表3-7　修订的儿童MDS WHO分型(2003年)

2.骨髓　RCC是儿童MDS最常见的类型，也是最难诊断的类型之一。特别是在缺乏细胞遗传学资料的情况下，需要通过仔细评估血液学特征及临床表现进行诊断。MDS的诊断一般需要至少二系以上的细胞发育异常的证据，或仅有一系发育异常，但发育异常细胞比例>10%。

骨髓以原始细胞增多最明显，多数增生活跃或明显活跃，伴二系或三系发育异常，其表现与成人MDS相似。

红系异常包括核出芽、多核、核碎裂、核间桥和巨幼样变。粒系异常表现为胞质伪足，中、晚幼粒细胞胞质着色不匀，特异性颗粒减少或缺如，粗杆状核及核质发育不平衡,假性Pelger-Huёt畸形，可现环形核及双核，最突出的是中性粒细胞胞质颗粒减少和核分叶异常。不见环形铁粒幼细胞。原始细胞比例增高（5%～19%）或见到原始粒细胞簇有助于RAEB的诊断，且为MDS转为急性白血病的最主要的早期细胞学指标。

巨核细胞系发育异常表现为淋巴样小巨核、单圆核小巨核、双圆核或多圆核巨核细胞;血小板小且形态异常或伴巨大血小板;巨核细胞缺乏或极少，出现小巨核细胞是提示RCC的一个重要指标。

3.细胞化学　与成人MDS相似，有核红细胞常呈PAS染色阳性。淋巴样小巨核细胞胞质呈细小颗粒状或块状PAS阳性，酸性磷酸酶(ACP)、中性非特异性酯酶（ANE）、酸性非特异性酯酶（ANAE）呈弥散型弱阳性。对氟化钠抑制不敏感。过氧化物酶（POX）、苏丹黑B（SBB）、特异性酯酶（CE）和丁酸酯酶（NBE）阴性。其他发育异常巨核细胞的PAS、ACP、ANE和ANAE也阳性。但与正常巨核细胞比较，强度明显减低。

【骨髓病变特点】

骨髓活检易于确定造血组织真正的增生程度，有无造血细胞分布异常，发育异常及骨髓纤维化等。

儿童MDS最明显的特征是造血细胞分布紊乱和幼稚细胞相对比成人的多见。骨髓基质也可异常，例如网硬蛋白增加，吞噬含铁血黄素的巨噬细胞增多等。

与成人RA相反，大多数的儿童RC患者显示骨髓增生程度明显减低，减低至同龄正常儿童骨髓的5%～10%。

红系细胞增生显著，可见幼稚红系细胞成熟停滞而出现的同一阶段幼稚红系细胞增生（“热点”现象），用GPA单抗免疫组化染色可显示出均一性片状分布的红系幼稚细胞增生。红系发育异常包括双核、不规则形中幼红细胞、红系巨幼样变等。核分裂增多表明红系增生活跃，而外周血却呈贫血状态，是无效造血的表现。

粒系轻至中度增生减低，骨髓原始细胞<5%，骨髓活检组织用CD34、CD117单抗免疫组化染色有助于确定原始细胞比例。ALIP多见于RAEB型MDS。

巨核细胞数量可正常、减少或增多。RC的巨核细胞显著减少或缺乏。罕见或不见小巨核细胞，由于小巨核细胞对确诊RCC有重要意义，因此应连续切多张骨髓活检切片仔细寻找单圆核巨核细胞，或用CD41、CD42b、CD61等单抗做免疫组织化学染色检测发育异常的巨核细胞。

【免疫表型】

干祖细胞表达CD34和CD117，原粒细胞MPO（+）、原单核细胞Lysozyme（+）、母细胞性浆细胞样树突状细胞CD123（+），红系细胞GPA（+）,巨核细胞CD61(gpⅢa)、CD41(gpⅡb/Ⅲa)和CD42b(gpⅠb)（+）。CD34、CD117和Ki-67（+）细胞增多提示RC向更加侵袭性的RAEB转化。MPO、Lysozyme、GPA和CD61(gpⅢa)组合做免疫组化染色有助于鉴别原粒细胞或原红、原巨核细胞的数量、分布和增生状况，并可区别ALIP的真伪，尤其可以识别发育不良的巨核细胞。

【遗传学】

约80%的儿童MDS有细胞遗传学异常，其中半数以上表现为7号染色体单体或del(7q)。这些病例中，有2/3的患儿不伴有其他染色体异常。儿童MDS很少有5号染色体单体或5q-。欧洲儿童MDS工作组(European Working Group of MDS in Childhood,EWOG-MDS)的前瞻性研究表明,半数以上的RC患儿核型正常，主要的异常为单体7，8号染色体三体和其他异常。

治疗相关性（继发性）儿童MDS一般见于原发恶性肿瘤治疗后2～7年。90%的继发性儿童MDS出现克隆性细胞遗传学异常，大部分患儿有7号、5号及11q23染色体相关的细胞遗传学异常，而-Y、20q-、5q-等预后良好的细胞遗传学异常很少单独出现于儿童MDS中。

约有1/3的MDS病例有遗传易感性疾病，如Fanconi贫血、Shwachman综合征、Kostmann病、Bloom综合征等。这些患儿中，许多有获得性7号染色体丢失。

【诊断要点】

新的WHO分类中，遗传性骨髓衰竭综合征已经从MDS里去除。

儿童MDS最低诊断标准应至少具备下列的2项:①持续性不能解释的血细胞减少[中性粒细胞减少、血小板减少和（或）贫血];②形态学上至少存在二种髓系细胞发育不良或单种髓系细胞发育不良细胞超过10%;③造血细胞存在获得性克隆性细胞遗传学异常;④骨髓原始细胞比例增高(RC＜5%，RAEB≥5%)。

【鉴别诊断】

儿童MDS须与下述疾病鉴别。①微小病毒B19和其他病毒感染所致的儿童期短暂幼红细胞减少症;②EB病毒感染相关性噬血细胞综合征;③营养不良、代谢性疾病导致继发性骨髓增生异常（可通过骨髓细胞形态学、临床特点和血清学检查鉴别）;④遗传性骨髓衰竭性疾病(范可尼贫血、先天性角化不良、Shwachmann-Diamond综合征、无巨核细胞血小板减少症和伴尺桡骨融合的全血细胞减少等），可通过骨骼系统及其他器官异常、既往史、家族史和实验室检查鉴别，对所有儿童原发性MDS患者均须进行染色体断裂试验、细胞周期检测、蛋白印记、突变分析等以明确是否存在范可尼贫血;⑤与再生障碍性贫血（AA）鉴别，大多数儿童RC的临床和骨髓病理变化与儿童AA的表现有重叠，故需鉴别。

【预后】

染色体核型是影响儿童MDS进展和生存的最重要因素。具有7号染色体单体异常的RC型儿童MDS发生进展的中位时间＜2年。具有8号染色体三体和其他染色体核型异常的患儿可有较长的稳定期。治疗相关性MDS患儿的预后差，大部分死于骨髓衰竭或进展为AML。对具有7号染色体单体或复杂染色体核型的患儿，造血干细胞移植是可选的早期治疗方法，也是唯一能治愈的方法。由于患儿早期骨髓衰竭至少有一部分由造血细胞生成的T细胞免疫抑制介导，因此，免疫抑制治疗能为部分RCC患儿提供一项可能成功治疗的策略。

Passmore等提出了评估儿童MDS预后的“FPC”积分系统，即在诊断儿童MDS时，每出现下列一种情况累计1分:HbF>0.10;血小板计数≤40×109/L;复杂染色体核型异常（超过2种结构或数量上的克隆性染色体异常）。该法积分为0的患儿组5年生存率为61.6%，积分为2或3的患儿组均在诊断后4年内死亡。血清铁蛋白(SF)和乳酸脱氢酶（LDH）明显升高及伴发嗜酸性粒细胞增多均为预后不良指标。

(陈振萍)