二、细胞周期调控的分子机制
细胞增殖通过细胞周期实现，细胞周期是在严格精细复杂调控下有条不紊地进行。除了转录调控使许多细胞周期调节蛋白有序地表达外，细胞周期调控还涉及2种翻译后调节机制，一是蛋白磷酸化，二是泛素依赖的蛋白降解。蛋白降解是不可逆的，保证了细胞周期过程的单向性。磷酸化是可逆的，广泛表现于酶活性和多蛋白复合体组装的调节。蛋白磷酸化和降解又是紧密联系的，事实上很多蛋白质磷酸化后成为蛋白酶降解的靶子，同时磷酸化又调节蛋白质降解机制。蛋白激酶和磷酸化酶活性决定了特定时间内某一蛋白的磷酸化状态。同时，磷酸酶和激酶本身又受到复杂精细的调控。此外，细胞周期调节蛋白的亚细胞定位与细胞周期调节的关系也引起了人们的广泛注意。
细胞周期进程依赖于分散的控制点。可能有两个点决定细胞是否进入另一个细胞周期：
（1）在G1期允许染色体复制开始 如果通过“许可点”的条件被满足，将有一个迟滞期，然后细胞进入S期。许可点在酵母细胞中已被明确定义，称为起始点（start）。在动物细胞中称为限制点（restriction point）。
（2）在G2末期允许有丝分裂开始 如果细胞在这个点没有分裂，它将保持含有两倍染色体状态。细胞如何应用这2个控制点？培养动物细胞的生长中，G1的控制是主要的决定点，G2／M的控制次之。细胞在其周期中G1期花费的时间最长，作为对生长条件的应答，G1的时间可被调整。当细胞通过G1期，去除偶然事件，将完成S期，通过G2期，然后分裂。培养的细胞在G2期不会停止。G1期的控制可能是培养的或体内大部分细胞的典型特征。有些细胞的表现根本不能分期。这些细胞常被认为离开细胞周期而进入另一个时期，类似G1期但又不同，因为它不能进入S期。这种离开周期的状态被称为G0期。特殊的细胞受适当刺激可离开G0重新进入细胞周期。离开或重新进入细胞周期可以发生在G1期限制点之前。有些细胞类型在G2期停止。在两倍体细胞中，通常是一些被要求重新分裂的细胞。例如，细胞核在昆虫胚胎发生的一些时期分裂，然后在四倍体状态静止。在单倍体中，细胞在G2期停止更普遍，这对保护DNA不受伤害起到一定的作用，因为G1期有2个拷贝的基因组而不是一个。一些酵母可以用G1或G2作为主要的控制点，这依赖其营养条件。一些苔藓类（单倍体）经常以G2其作为主要的控制点。
高等真核细胞细胞周期受结构上相关的异二聚体蛋白激酶家族的调节作用。这些蛋白激酶由调节亚基和催化亚基两部分组成。调节亚基称为细胞周期蛋白（cyclin），其浓度在细胞周期的不同时期有升高和降低；催化亚基称细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin－dependent kinases，CDKs）。CDKs单独存在时不表现激酶活性，与细胞周期蛋白结合时才有激酶活性，细胞周期蛋白决定CDK－细胞周期蛋白复合体磷酸化蛋白质的特异性。CDKs不仅与一种细胞周期蛋白结合，也可与一种以上的CDK结合。并不是所有的CDK－细胞周期蛋白复合体在细胞周期调节中起作用。CDK5在有丝分裂期后的神经元中高度表达。而CDK8和CDK9似乎主要在转录方面起作用，CDK2和CDK5则在细胞凋亡中起作用。
有3种细胞周期蛋白－CDK复合体控制细胞周期：G1、S期和有丝分裂CDK复合体。当细胞受到刺激开始复制时，G1期CDK复合体首先表达，激活DNA合成酶及编码S期CDK复合体基因表达的转录因子。G1晚期，G1期CDK复合体诱导S期抑制因子的降解，使S期CDK复合体得到活化，从而刺激细胞进入S期。活化的S期CDK复合体磷酸化后，复制复合体前体（pre－replication complexes）蛋白的调节部位，这些复制复合体前体是在G1期形成组装于DNA复制起点（origin）上的。复制复合体前体蛋白的磷酸化，不仅启动了DNA的复制，而且防止新的复制复合体前体的重新组装。这一机制使每一条染色体在一次细胞周期中只复制一次，从而保持子代细胞中染色体数目正常。分裂期CDK复合体是在S期和G2期合成的，但在DNA合成完成之前，此复合体无活性。一旦被激活，分裂期的CDK复合体引起染色质致密化，核膜破裂，有丝分裂纺锤体组装，染色体在中期板排列。当所有的染色体与纺锤体微管连接完毕，有丝分裂期CDK复合体激活细胞分裂后期促进复合体（anaphase promoting complex，APC）。这一多蛋白复合体指导泛素（ubiquitin）介导分裂后期抑制因子的降解，从而灭活了连接中期姐妹染色体的蛋白复合体。这些抑制因子的降解，使细胞周期进入有丝分裂后期，姐妹染色体分离到相反的纺锤体极。分裂后期的晚期，APC指导有丝分裂期细胞周期蛋白的降解，致使有丝分裂期CDK活性下降，进而在分裂末期分离的染色体开始松散，子代细胞核重新形成。随后，胞质分裂，产生两个子细胞。下一个细胞周期G1的早期，磷酸酶使形成复制复合前体的蛋白去磷酸化，结果这些蛋白质可以在复制起点组装，为下一个S期做好准备。G1后期，G1－CDK复合体磷酸化APC使其灭活，使有丝分裂期细胞周期蛋白在接下来的S期和G2期得到积累。
在高等生物，调节G1－CDK复合体的合成和活性，是细胞周期的主要调控机制。细胞外的生长因子，称为有丝分裂原（mitogen），诱导G1－CDK复合体的合成：其催化亚基或活性部位磷酸化调节了G1－CDK和其他CDK复合体的活性。一旦有丝分裂原已经作用了足够的时间，即使撤掉有丝分裂原，细胞周期也继续进行到有丝分裂。
（一）细胞周期蛋白依赖性激酶
CDC2与细胞周期蛋白结合才具有激酶的活性，故称为细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin－dependent kinase，CDK），因此CDC2又被称为CDK1，激活的CDK1可将靶蛋白磷酸化而产生相应的生理效应，如将核纤层蛋白磷酸化导致核纤层解体、核膜消失，将H1磷酸化导致染色体的凝缩等等。这些效应的最终结果是细胞周期的不断运行。因此，CDK激酶和其调节因子犹如细胞周期引擎。
图4－8 p21cip1抑制CDK和PCNA
目前发现的CDK在动物中有7种。各种CDK分子均含有一段相似的激酶结构域，这一区域有一段保守序列，即PSTAIRE，与周期蛋白的结合有关。
（二）细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子
细胞中还具有细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CDK inhibitor，CKI）对细胞周期起负调控作用，目前发现的CKI分为两大家族：
（1）Ink4（Inhibitor of CDK4）家族如p16ink4a、p15ink4b、p18ink4c、p19ink4d，特异性抑制CDK4·cyclin D1、CDK6·cyclin D1复合物。这些蛋白结构上有同源性，都含有4个锚（ankyrin）重复序列。Ink4家族的蛋白识别CDK4和CDK6，但不识别CDK2，通过与细胞周期蛋白D竞争结合CDK4，引起细胞周期G1期停滞。p15和p16经常在各种肿瘤和癌细胞系缺失，而p18并不具有明显的肿瘤抑制功能。
（2）Kip（kinase inhibition protein）家族包括p21cip1（cyclin inhibition protein 1）、p27kip1（ki－nase inhibition protein1）、p57kip2等，能抑制大多数CDK的激酶活性，p21cip1还能与DNA聚合酶δ的辅助因子PCNA（proliferating cell nuclear anti－gen）结合，直接抑制DNA的合成（图4－8）。这一家族的蛋白的N端抑制CDK功能。它们与CDK－细胞周期蛋白复合体相互作用，抑制CDK2－细胞周期蛋白A和CDK2－细胞周期蛋白E的激酶活性。p21和p27是CDK2的抑制因子，却是CDK4的激活因子。p21和p27正向性促进CDK4－细胞周期蛋白D的组装。
（三）细胞周期蛋白
细胞周期蛋白不仅仅起激活CDK的作用，还决定了CDK何时、何处、将何种底物磷酸化，从而推动细胞周期的前进。从芽殖酵母、裂殖酵母和各类动物中分离出的细胞周期蛋白有30余种，在脊椎动物中为A1～2、B1～3、C、D1～3、E1～2、F、G、H等。分为G1型、G1／S型、S型和M型4类（表4－1）。各类周期蛋白均含有一段约100个氨基酸的保守序列，称为细胞周期蛋白框，介导周期蛋白与CDK结合。
表4－1 各种细胞周期蛋白
注：＊包括D1～3，各亚型cyclin D，不同细胞中表达量不同，但具有相同功效。
细胞在生长因子的刺激下，G1期cyclin D表达，并与CDK4、CDK6结合，使下游的蛋白质如Rb磷酸化，磷酸化的Rb释放出转录因子E2F，促进许多基因的转录，如编码cyclin E、A和CDK1的基因（图4－9）。
图4－9 cyclin D与CDK结合使Rb释放结合的转录因子E2F
在G1－S期，cyclin E与CDK2结合，促进细胞通过G1／S限制点而进入S期。向细胞内注射cyclin E的抗体能使细胞停滞于G1期，说明细胞进入S期需要cyclin E的参与。同样将cyclin A的抗体注射到细胞内，发现能抑制细胞的DNA合成，推测cyclin A是DNA复制所必需。
在G2－M期，cyclin A、cyclin B与CDK1结合，CDK1使底物蛋白磷酸化，如将组蛋白H１磷酸化导致染色体凝集，核纤层蛋白磷酸化使核膜解体等（图4－10）。
图4－10 cyclin的周期性变化
在中期当MPF活性达到最高时，通过一种未知的途径，激活后期促进因子APC，将泛素连接在cyclin B上，导致cyclin B被蛋白酶体（proteasome）降解，完成一个细胞周期（图4－11）。
图4－11 cyclin B的降解途径
（四）泛素
分裂期周期蛋白N端有一段序列与其降解有关，称降解盒（destruction box，图4－12）。当MPF活性达到最高时，通过泛素连接酶催化泛素与cyclin结合，cyclin随之被26S蛋白酶体水解。G1周期蛋白也通过类似的途径降解，但其N端没有降解盒，C端有一段PEST序列与其降解有关。
泛素由76个氨基酸组成，高度保守，普遍存在于真核细胞，故名泛素。共价结合泛素的蛋白质能被蛋白酶体识别和降解，这是细胞内短寿命蛋白和一些异常蛋白降解的普遍途径，泛素相当于蛋白质被摧毁的标签。26S蛋白酶体是一个大型的蛋白酶，可将泛素化的蛋白质分解成短肽。
图4－12 细胞周期蛋白的降解盒与降解途径
（a）分裂期周期蛋白降解盒
（b）分裂期周期蛋白泛素化
在蛋白质的泛素化过程中（图4－12），泛素激活酶（ubiquitin－activating enzyme，E1）水解ATP获取能量，通过活性位置中半胱氨酸残基与泛素的羧基末端形成高能硫酯键而激活泛素，然后E1将泛素交给泛素结合酶（ubiquitin－conjugating enzyme，E2），最后在泛素连接酶（ubiquitin－ligase，E3）的作用下将泛素转移到靶蛋白上。参与细胞周期调控的泛素连接酶至少有两类，其中SCF（skp1－cullin－F－box protein，3个蛋白构成的复合体）介导泛素连接到G1／S期周期蛋白和某些CKI上，APC（anaphase promoting complex）介导泛素连接到M期周期蛋白上。
（五）生长因子
单细胞生物的增殖取决于营养是否足够，多细胞生物细胞的增殖取决于机体是否需要。这种需要是通过信号传导来实现的。
生长因子是一大类与细胞增殖有关的信号物质，有几十种，多数有促进细胞增殖的功能，又称有丝分裂原（mitogen），如表皮生长因子（EGF）、神经生长因子（NGF）；少数具有抑制作用如抑素（chalone）、肿瘤坏死因子（TNF）；个别如转化生长因子β（TGF－β）具有双重调节作用，能促进某一类细胞的增殖，而抑制另一类细胞。
生长因子不由特定腺体产生，主要通过旁分泌作用于邻近细胞。各种生长因子分子量大小不同，如：肝细胞生长因子（HGF）由674个氨基酸组成，分子量达80kD，内皮素仅由21个氨基酸组成。大多数生长因子仅由1条肽链组成，如EGF、TGF－α、FGF，而PDGF、NGF、TGF－β，肝细胞生长因子HGF由2条肽组成。
图4－13 生长因子的作用机制
生长因子的信号通路主要有：ras途径，cAMP途径和磷脂酰肌醇途径。如通过ras途径，激活MAPK，MAPK进入细胞核内，促进细胞增殖相关基因的表达。如通过一种未知的途径激活c－myc，myc作为转录因子促进cyclin D、SCF、E2F等G1－S有关的许多基因表达，细胞进入G1期（图4－13）。
（六）每个细胞周期启动一次DNA复制
DNA的复制是由起始复制点（origins of replication）开始的，起始复制点也就是自主复制序列，散布在染色体上。在整过细胞周期中，起始复制点上结合有起始识别复合体（origin re－cognition complex，ORC），其作用就像一个停泊点，供其他调节因子停靠。
CDC6是其中的一个调节因子，在G1期CDC6含量瞬间提高，CDC6结合在ORC上，在ATP供能下，促进6个亚基构成的MCM复合体和其他一些蛋白结合到ORC上，形成前复制复合体（pre－replicative complex，pre－RC），MCM实际上就是DNA解旋酶（helicase）。
S－CDK触发pre－RC的启动，同时阻止了DNA再次进行复制，因为S－CDK将CDC6磷酸化，使其脱离ORC，磷酸化的CDC6随后被SCF参与的泛素化途径降解；S－CDK还可以将某些MCM磷酸化，使其离开细胞核。其他一些CDK也参与阻止pre－RC再次形成，从而保证了每个细胞周期启动一次DNA复制（图4－14）。
图4－14 每个细胞周期启动一次DNA复制
（七）M期CDK的激活
M期CDK的激活起始于分裂期cyc－lin的积累，在胚胎细胞周期中cyclin一直在合成，其浓度决定于降解的速度；但在大多数细胞的有丝分裂周期中，cyclin的积累是因为在G2－M期M－cyclin基因转录的增强。
随着M－cyclin的积累，结合周期蛋白的M－CDK（CDK1）增加，但是没有活性，这是因为wee1激酶将CDK1的14位苏氨酸和15位苏氨酸磷酸化的缘故，这种机制保证了CDK－cyclin能够不断积累，然后在需要的时候突然释放。在M期，一方面wee1的活性下降，另一方面CDC25使CDK去磷酸化，去除了CDK活化的障碍。CDC25可被两种激酶激活，一是polo激酶，另一个是M－CDK本身。激活的M－CDK还可以抑制它的抑制因子wee1的活性，形成一个反馈环。因此有少量CDK被CDC25或polo激活，立即有大量CDK被活化。CDK的激活还需要161位苏氨酸的磷酸化，是在CDK激酶（CDK activating kinase CAK）的作用下完成的（图4－15）。
图4－15 CDK1的激活需要14位苏氨酸和15位苏氨酸去磷酸化和161位苏氨酸磷酸化
非洲爪蟾（X．laevis）卵子早期的发育提供了一个特殊有效的系统，分析促使细胞进入分裂期的特征。在未成熟形卵中，非洲爪蟾卵母细胞（oocyte）在第一次减数分裂（meiosis）周期中被阻止，刚刚处在染色体凝集的初期。体细胞周期与之最接近的对应期是G2期。非洲爪蟾卵子形成被阻止在第二次减数分裂末期，此时与体细胞M期对应。非洲爪蟾卵是一个大的结构（直径是1mm），它储存了大量的早期分裂所需的物质。受精引起一系列非常快的分裂。初始分裂历时90min；然后在卵裂期（cleavage stage），发生11次分裂，每次历时30min。这些分裂的结果出现S期和有丝分裂的转换；卵裂期卵子主要的合成活动是DNA的复制，所有必需的蛋白质已提前合成并储存在卵母细胞中。
卵子的体积允许从中纯化物质。特别有用的是被阻断的卵母细胞（相当于体细胞G2期）和被阻断的卵子（相当于体细胞M期）很容易被获得。对被阻断的卵母细胞注射入从阻断的卵子中提取的细胞质中，结果发现了一个刺激有丝分裂的因子。注入后引起不成熟的卵母细胞从G2期封锁中释放，并引导它们进入M期。提出的活性成分因而被称为促成熟因子（maturation promoting factor，MPF）。尽管MPF出现在被阻断的卵子中，其他的因子从开始就阻止分裂。通常MPF的出现引起体细胞进入M期，因此，MPF现在被理解为M期促进因子。MPF对产生有丝分裂的重要性，可通过正在卵裂的卵子其下一个发育时期周期性增加与减少中发现。与卵裂的卵子中有丝分裂的波动同步，MPF的活性水平升高；当有丝分裂完成后，S期开始，MPF活性消失。当精子进入非洲爪蟾卵母细胞时，MPF引起精子囊（核膜）破裂，并在自由的细胞系统中进行多次有丝分裂，染色体凝集，纺锤体形成。MPF是一种激酶，能磷酸化多种蛋白质底物。这直接暗示了其作用模型：通过在细胞周期中特殊点磷酸化靶蛋白质，MPF可以控制它们的功能。实际上，该酶活性通常通过测定其磷酸化靶蛋白质的能力（而不是诱导有丝分裂）来确定，因此，命名为M期激酶（M phase kinase）更为恰当。它由两个有不同功能的亚基位组成：
（1）CDC2是催化亚基，它在靶蛋白质中磷酸化丝氨酸和苏氨酸残基。因其是裂殖酵母（S．pombe）中的同源物被命名。
（2）其结合亚基是一个细胞周期蛋白，这是激酶与合适的底物作用所必需的调节亚基。
其二聚体的晶体结构显示，这种周期蛋白能导致其结合亚基构象改变，这对激酶活性位点的建立是必需的。
一个典型的M期激酶有单一类型的催化亚基（CDC2），但可以有很多可选择的细胞周期蛋白结合亚基。有丝分裂细胞周期蛋白有两种常见类型，A和B。它们的特征是含有约150个氨基酸的特殊序列（有时称为细胞周期蛋白box）。在哺乳动物和青蛙中，B型细胞周期蛋白可被分成B1和B2亚型。因此M期激酶（至少）有2个通常的形式：CDC2－周期蛋白A和CDC2－周期蛋白B。周期蛋白共同的性质表明它们有相同类型的功能：影响M期激酶催化亚基的活性。但是2种周期蛋白仅有很少的共性，它们作用的时间和空间类型不同。尽管它们包含在M期激酶作用的时间和定位中，我们还不知道它们作为调控亚基在决定催化亚基的特殊性时如何起作用。特别是，必须搞清CDC2－周期蛋白A和CDC2－周期蛋白B是否识别不同的蛋白质作为底物。通过蛋白质激酶在G2／M期激活和在M期失活现象可以鉴定细胞周期中关键点。激活和失活可通过不同的作用类型达到：
（1）激活需要催化亚基的修饰 在很多细胞中，与细胞周期蛋白相比CDC2的水平在细胞周期中保持不变。细胞周期蛋白对转换M期CDC2激酶活性是必须的。但是它们不能提供活性，因为在激酶活性出现前它们已积累到最高水平。完整的CDC2－周期蛋白二聚体以非活性形式积累；CDC2的修饰是引起G2／M转换的关键。
（2）周期蛋白的物理破坏引起M期激酶失活 周期蛋白的初始命名来源于它们在细胞周期中的持续积累，然后又被有丝分裂中的蛋白质水解作用破坏性质。周期蛋白被破坏的时间具有特征性和典型性，A优先于B被破坏（通过胚胎分裂的时间，在培养的细胞周期中更长一些），这个区别在所有的细胞中是普遍的。是什么激活了M期激酶的催化活性呢？CDC2本身是一个磷酸化酶，其磷酸化状况是决定活性的一个关键。为使M期激酶被激活，在一些位点上的磷酸基团必须被去除，而在另一些位点被加上。激活M期激酶（在小鼠细胞中）需要将位于CDC2的ATP结合位点中的两个残基必须去磷酸化。磷酸基团位于14位苏氨酸和15位苏氨酸上，两个都被相同的特异性磷酸酶（phosphatase）去除（见后述）。M期激酶是自我催化的，即少量的激酶活性足以引起其他被激活。这可以解释M期激酶本身激活磷酸酶活性的原因。另一个磷酸化发生在CDC2的161位苏氨酸。这个磷酸基团在G2期被加上，在有丝分裂末期被去除。此位点的磷酸化对CDC2的激活是必须的，在该位点上引起氨基酸不能被磷酸化的突变会导致激酶失活。
催化和周期蛋白亚基的结合、磷酸化和去磷酸化，以特殊的顺序发生。周期蛋白B在体内与CDC2的酪氨酸去磷酸化形式特异性结合，产生一个有潜在活性的二聚体。然而二聚体的形成引起14位苏氨酸／15位苏氨酸被磷酸化。因此，与周期蛋白的结合将导致其失活，二聚体保持非活性形式，直到磷酸基团被去除。周期蛋白A和B在N末端都有一个短基序——周期蛋白破坏盒（destruction box），对周期蛋白成为水解作用的靶蛋白质是必需的。周期蛋白被普通的蛋白质水解系统（即蛋白质酶体）消化。蛋白质酶体是一个有蛋白质水解活性的复合物，当它们与泛素（遍在蛋白质）结合时可识别靶点。有丝分裂中，周期蛋白亚基的破坏导致M期激酶失活，事实上这对细胞离开有丝分裂是必须的。被截短的周期蛋白B缺少N末端区域，对蛋白质水解作用具有抗性。当这个蛋白质在非洲爪蟾卵子中或在一些正进行典型的周期活动的自由细胞提取物中合成时，将引起后期被终止。由此可得出结论，激酶活性的丧失是完成有丝分裂的前提要求。一个重要的问题是周期蛋白A和B在有丝分裂中的作用有何不同。其中一个线索是它们被合成和破坏的时间不同，但还没有直接证据显示两种周期蛋白在动物细胞有丝分裂中都是必需的，或者，一个对另一个来说是多余的。
（八）细胞周期检验点
细胞要分裂，必须正确复制DNA和达到一定的体积，在获得足够物质支持分裂以前，细胞不可能进行分裂。细胞周期的运行，是在一系列称为检验点（check point）的严格检控下进行的，当DNA发生损伤，复制不完全或纺锤体形成不正常，周期将被阻断。
细胞周期检验点由感受异常事件的感受器、信号传导通路和效应器构成，主要检验点包括4个（图4－16）。
（1）G1／S检验点 在酵母中称start点，在哺乳动物中称R点（restriction point），控制细胞由静止状态的G1进入DNA合成期，相关的事件包括：DNA是否损伤？细胞外环境是否适宜？细胞体积是否足够大？
（2）S期检验点DNA复制是否完成？
（3）G2／M检验点 决定细胞一分为二的控制点，相关的事件包括：DNA是否损伤？细胞体积是否足够大？
（4）中后期检验点（纺锤体组装检验点） 任何一个着丝点没有正确连接到纺锤体上，都会抑制APC的活性，引起细胞周期中断。
图4－16 4个主要的检验点
ATM（ataxia telangiectasia－mutated gene）是与DNA损伤检验有关的一个重要基因。最早发现于毛细血管扩张性共济失调症患者，大约有1％的人是ATM缺失的杂合子，表现出对电离辐射敏感和易患癌症。正常细胞经放射处理后，DNA损伤会激活修复机制，如DNA不能修复则诱导细胞凋亡，总之不会形成变异的细胞。
ATM编码一个蛋白激酶，结合在损伤的DNA上，能将某些蛋白磷酸化，中断细胞周期。其信号通路有两条：一条是激活Chk1（checkpoint kinase），Chk1引起CDC25的216位丝氨酸磷酸化，通过抑制CDC25的活性，抑制M－CDK的活性，使细胞周期中断。另一条是激活Chk2，使p53被磷酸化而激活，然后p53作为转录因子，导致p21的表达，p21抑制G1－S期CDK的活性，从而使细胞周期阻断。
（王跃祥 钟 涛）
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