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移植后淋巴增殖异常_药源性疾病监测与

时间:2021-04-08 理论教育 联系我们

移植后淋巴增殖异常_药源性疾病监测与

移植后淋巴增殖异常(PTLD)是一种在实质性器官骨髓移植后出现的严重并发症,其发生率在0.5%~30%,病死率>50%。PTLD的发生与EB病毒感染有关,>90%的PTLD为B淋巴细胞来源,并且约95%的患者同时伴有EB病毒的感染。像前一节讨论的药源性皮肤癌一样。

【临床表现】 表现多样,且无特异征象,极易与急性排斥反应等混淆。患者可能在无明显症状时就有了局部器官或全身受累的表现,其可能具有的一些临床表现如下:

1.在移植后6个月至1年内可出现单核样感染的表现,如发热、迅速增大的扁桃体和颈部结节、巨脾、外周血淋巴细胞增多等,这经常是PTLD的早期表现。

2.免疫抑制过强的患者可能在移植后几周内出现累及多个器官(胃肠道、脾、肺、心脏、肾等)的广泛病变,表现为腹痛、腹泻、脾大、胸腔积液及肾病综合征等,甚至发生败血症。

3.移植1年后,PTLD的临床表现更为局限化,极少产生全身症状。可发现结外淋巴组织的病变和内脏淋巴结大,但无浅表淋巴结受累;可有胃肠道受累;20%的病例移植器官自身受累,常被误认为是排异反应;部分患者可有中枢神经系统受累的表现;较多患者可发现多发性肺部结节,并且只有肺部受累。PTLD的确诊仍应该建立在组织病理学上,但目前尚无统一标准。

【致病机制】 PTLD的发病机制目前仍不清楚。因绝大多数PTLD病例存在EB病毒感染,EB病毒在PTLD的发病机制中可能扮演了非常重要的角色。

【致病药物】 有环孢素、他克莫司、硫唑嘌呤等。

环孢素是一种强效且相对特异的抗T细胞抗原,其使用初期曾出现过特别高的PTLD的发生率,但随着血药浓度的监测和使用剂量的减少,其PTLD的发生率也逐渐减少。(www.guayunfan.com)

他克莫司作为抑制钙神经素的免疫抑制药与CsA有着类似的情况。OKT3为一种鼠科单克隆抗体,能直接针对人类的CD3受体——T细胞复合物,使循环中的CD3的T淋巴细胞完全用尽,导致T细胞介导的细胞毒性被强烈地抑制。OKT3是一种非常有效和高选择性的免疫抑制药,但多项研究表明,使用OKT3将使PTLD的发生率显著升高。

【防治措施】 PTLD的预防主要是从避免PTLD发生的危险因素入手,如尽量不使用去T细胞的方法进行移植,尽可能地缩短免疫抑制药使用的时间等。另外,在EBV诱导的B细胞增殖和细胞毒性T细胞调节失衡的高危因素患者,至少每周监测一次EBV DNA负荷,以利于判断病情,一旦EBV DNA的负荷迅速增高,预示发生PTLD的可能,即可进行预防性治疗。由于供者B细胞可能是EBV相关淋巴瘤起源,去除供者B细胞可能也是一种较为简单的预防措施。

对于PTLD的标准治疗尚未确定,目前临床治疗的策略是控制B细胞的过度增殖,同时促进记忆性细胞毒性T细胞的监视功能。治疗的方法可根据患者病变的范围。对于局灶性PTLD可采用外科手术切除和局部放疗。具体方法如下。

1.免疫抑制药的减量或停用 免疫抑制药的减量或停用是防治PTLD的首选手段。

2.抗病毒治疗 EBV相关的PTLD予以抗病毒治疗,限制感染性B细胞的数量。

3.联合化疗和放疗 对于病变范围较广泛,免疫抑制药减量和抗病毒治疗无效者,通常可采用联合化疗。

4.单克隆抗体治疗 美罗华(Rituximab)是一种人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体,可能成为目前治疗移植后B细胞PTLD的最有效的药物,但它对多脏器受累,迟发型PTLD和有CNS浸润的PTLD等效果不佳。两种抗B细胞的单克隆抗体(抗CD21和抗CD24)也已经试用于临床。

5.供者淋巴细胞输注(DLI) 输注转导了单纯疱疹病毒胸苷激酶(HSV-TK)基因的供者淋巴细胞,一方面可有效治疗PTLD。另一方面一旦发生GVHD,通过使用更昔洛韦激活HSV-TK的自杀基因将其灭活,可以控制GVHD的发生和严重程度。