诱导或抑制所致疾病

【临床表现】

1．肝脏是外源性物质代谢的主要器官，因此它也成为毒性物质或活性代谢产物损害的主要靶器官。肝功能检查常见血清转氨酶轻度或中度增高，急性发作时明显升高。

2．肺癌、皮肤癌、肉瘤等的发生与CYP450也有关系。

3．治疗药物效应的降低或毒性的增加。

【致病机制】

1．肝脏毒性　研究表明，对乙酰氨基酚在实验动物和人均可能引起严重甚至致命的肝组织坏死，事先给予苯巴比妥类和3－甲基胆蒽类诱导剂则可显著增加或加重肝坏死的发生。现已明确，对乙酰氨基酚在体内60%与葡萄糖醛酸、35%与硫酸结合后排出体外，另有少部分主要在CYP2E1催化下生成具有肝毒性的活性中间产物。饮酒可诱导CYP2E1的活性，长期饮酒的患者服用常规剂量的对乙酰氨基酚常出现肝毒性。应用CYP2E1抑制药如戒酒硫等则可预防或减轻对乙酰氨基酚、氟烷等对CYP2E1底物对肝脏的损害作用。在对乙酰氨基酚和氟烷引起肝毒性的过程中，CYP450诱导是机体不良适应的表现，而CYP450抑制对机体有利。

2．肿瘤　CYP450在前致癌物的活化和致癌物的灭活中具有重要作用，诱导和抑制因改变CYP450的活性而与肿瘤的发生有密切的关系。

3．对治疗药物效应的影响　临床上应用的治疗药物主要是外源性物质，其中多数在体内经氧化代谢而失去药理活性，部分可生成药理活性增加的代谢产物，当代谢某种药物的CYP450的活性被诱导或抑制时，势必影响这种药物或其代谢产物在体内的血药浓度，从而可使该药物的治疗效应增强或减弱，甚至导致不良反应的发生。

【致病药物】　CYP450的诱导剂主要有乙醇、巴比妥类药物、利福平、卡马西平、氯贝丁酯、糖皮质激素等；CYP450的抑制药有环丙沙星、呋喃茶碱、反苯丙胺、奎尼丁、戒酒硫、酮康唑、伊曲康唑、红霉素、三乙酰夹竹桃霉素等。可能导致肝脏毒性、肿瘤，使治疗药物的效应增强或减弱。

1．环孢素　是一种广泛使用的免疫抑制药，现已明确它在人体内主要由CYP3A4代谢，而苯妥英、地塞米松、苯巴比妥和利福平等可诱导CYP3A4的活性，应用环孢素的患者，若同时服用了这些诱导剂，通常需要增加环孢素的剂量才能维持其治疗血药浓度。治疗药物因代谢被诱导而疗效降低时，往往可通过增加剂量以达到预期效果，但剂量的增加也使与治疗作用无关的不良反应发生率大大增加，有些不良反应甚至具有致命性。

2．抗麻风药　氨苯砜受CYP3A4、CYP2C9和CYP2E1的催化可形成羟胺类活性代谢产物，该活性产物可被红细胞摄取，导致剂量依赖性的高铁血红蛋白血症。氨苯砜常与CYP450的广谱诱导剂利福平合用，利福平可分别使羟胺活性产物的生成量和高铁血红蛋白血症的发生率增加4倍和1．7倍。

3．抗凝药　华法林在和苯巴比妥合用几周甚至几天后，就需要增加剂量才能维持疗效，但在停用苯巴比妥后，肝脏代谢华法林的能力迅速恢复到诱导前的“低”水平，结果可使血浆中游离华法林的浓度显著上升，引起致命性大出血。

4．异烟肼　可在1%的患者引起药源性肝炎，利福平可诱导异烟肼活化生成较多的肼类中间产物，若两者合用，化学性质活泼的肼类中间产物可使患者中肝炎的发生率增加到7%。另外，CYP3A4的诱导剂卡马西平可诱导自身代谢，长期应用可使其生成活性中间产物增多，结果可在少数患者（1∶1　000～1∶5　000）引起变态反应。

【防治措施】　对于预防上述疾病发生的最主要措施，是尽量减少该类药物的合并使用，当必须合用时，则需密切监测其血药浓度，在治疗效应和不良反应之间作出选择和平衡，从而避免药源性疾病的发生和损害。在多数情况下，CYP450的诱导没有大的临床意义，但对于一些治疗指数低的药物可严重影响治疗效果。