补体经典激活途径的激活因子是

补体系统_微生物学与免疫学

课堂笔记

一、概述★★★

（一）概念★★★

补体（C）是人和动物血清中的一组与免疫功能有关，经活化后具有酶活性的蛋白质。因其对特异性抗体有辅助和补充作用，故称为补体。补体系统是由30余种血清蛋白、膜结合蛋白和补体受体组成的多分子系统。

（二）补体系统的组成★★

1．补体固有成分　包括经典激活途径的C1q、C1r、C1s、 C2、C4；旁路激活途径的B因子、D因子和备解素（properdin，P因子）；甘露聚糖结合凝集素激活途径（MBL途径）的MBL、 MBL相关丝氨酸酶（MASP）；补体活化的共同组分C3、C5～C9。

按发现的先后顺序将补体系统的固有成分分别命名为C1（C1q、C1r、C1s）、C2、C4、C3、C5～C9。

2．补体调节蛋白　包括血浆中H因子、I因子、C1抑制物、C4结合蛋白、S蛋白、Sp40／40、羧肽酶N（过敏毒素灭活因子）、H因子样蛋白（FHL）、H因子相关蛋白（FHR）；存在于细胞膜表面的衰变加速因子（DAF）、膜辅助蛋白（MCP）、CD59等。

补体调节蛋白按其功能命名，如C1抑制物、C4结合蛋白。

3．补体受体（CR）　指存在于不同细胞膜表面、能与补体激活过程所形成的活性片段相结合、介导多种生物效应的受体，包括CR1～CR5及C3aR、C4aR、C5aR、C1qR、C3eR、H因子受体（HR）等。

补体受体多以其结合对象命名，如C3aR、C5aR。

（三）补体系统的命名★

1．按发现的先后顺序将补体系统的固有成分分别命名为C1（C1q、C1r、C1s）、C2、C4、C3、C5～C9。

2．旁路途径的成分用大写英文字母表示，如B因子、D因子。

3．补体调节蛋白按其功能命名，如C1抑制物、C4结合蛋白。

4．补体受体多以其结合对象命名，如C3aR、C5aR。

5．补体成分被裂解后的片段，在其后加英文小写字母，如C3a、C3b，通常a片段是游离的小片段，b片段是结合的大片段。

6．补体活化后具有酶活性的成分或复合物在其上方加一横线表示，如，灭活的补体片段在其前加英文小写字母i表示，如iC3b。

（四）补体的理化性质★★

1．主要由肝细胞、巨噬细胞产生；人类胚胎发育早期即可合成补体，出生后3～6个月达到成人水平。

2．各补体成分的分子量及血清含量不一，血清补体总量相对稳定，占总蛋白量的5%～6%；C1q分子量最大，C3含量最高。

3．均对热敏感，56℃30min可灭活；室温下补体也会很快失去活性，故保存补体应放置-20℃或冷冻干燥。

4．正常情况下补体各成分以非活性状态存在于血清中，被激活后才具有生物学功能。

二、补体系统的激活

（一）经典激活途径★★★

经典激活途径指激活物与C1q结合，顺序活化C1r、C1s、 C4、C2、C3，形成C3转化酶（C4b2b）与C5转化酶（C4b2b3b）的级联酶促反应过程。

参与经典激活途径的补体成分为C1～C9，整个激活过程可分为识别阶段、活化阶段和膜攻击阶段。现以细胞膜上的抗原与相应抗体结合后，导致细胞溶解的过程为例，说明经典途径的激活过程，整个反应过程在细胞膜上进行。

1．识别阶段

（1）激活物质：激活物主要是与抗原结合的IgG1～IgG3、 IgM分子。

（2）识别参与的补体成分：C1通常以C1q（C1r）2（C1s）2复合大分子的形式存在于血浆中（图3-1）。C1q与2个以上Fc段结合可发生构型改变，使与C1q结合的C1r活化，活化的C1r激活C1s，后者具有丝氨酸蛋白酶活性，此即活化的C1复合物。

图3-1　补体C1复合大分子

2．活化阶段　在有Mg 2＋存在时，活化C1中的C1s将C4裂解成C4a和C4b两个片段。C2与C4b形成复合物，被C1s裂解而产生C2a和C2b；C2b可与C4b结合成C4b2b复合物（即C3转化酶），后者使C3裂解为C3a和C3b。新生的C3b可与C4b2b中C4b结合，形成C4b2b3b（即C5转化酶），引起共同的末端效应（图3-2）。

图3-2　补体经典激活途径

3．膜攻击阶段（见补体活化的共同末端效应）

（二）旁路激活途径★★

旁路激活途径又称替代激活途径，不依赖于抗体。微生物或外源异物直接激活C3，由B因子、D因子和备解素参与，形成C3与C5转化酶的级联酶促反应过程。种系发生上，旁路途径是最早出现的补体活化途径，是抵御微生物感染的非特异性防线。

1．激活物　旁路途径的激活物质是为补体激活提供保护性环境和接触表面的成分，如某些细菌、内毒素、酵母多糖、葡聚糖、真菌以及异种哺乳动物细胞等。

2．参与的补体成分　关键分子是C3，其他的补体成分包括多种调节蛋白（如H因子、I因子、DAF、MCP、CR1等可降解、灭活C3b）、B因子（可与C3b结合）、D因子（可裂解B因子为Ba和Bb）。

3．具体过程　见图3-3。

图3-3　补体旁路激活途径

（三）MBL激活途径★★

MBL途径又称凝集素激活途径，指由血浆中甘露聚糖结合的凝集素（mannose binding lectin，MBL）直接识别多种病原微生物表面的N氨基半乳糖或甘露糖，进而依次活化MASP1、MASP2、C4、C2、C3，形成（与经典途径相同的）C3与 C5转化酶的级联酶促反应过程。具体过程如下。

病原微生物感染→Mφ和中性粒细胞产生IL-1、IL-6、 TNF→诱发急性期反应→肝产生MBL等急性期蛋白MBL与细菌甘露糖残基结合→活化丝氨酸蛋白酶MASP（与C1r、C1s有同源性）→水解C4和C2（类似活化的C1的功能）→进而形成C3转化酶。此后过程同于经典途径。

（四）补体活化的共同末端效应★★★

补体活化的经典途径、旁路途径和MBL途径共同的末端效应即膜攻击复合物（MAC）形成，导致细胞溶解。具体过程如下。

C5转化酶→裂解C5形成C5a（游离于液相）和C5b（结合于细胞表面）→系列的连接反应（C5b依次与C6、C7、C8结合，形成C5b678复合物，并插入细胞膜脂质双层）→C5b678复合物可与12～15个C9分子结合成C5b6789大分子复合体，即膜攻击复合物（MAC）→损伤靶细胞膜→细胞崩解。

（五）补体三条激活途径的比较★★★

补体的三条激活途径既有共同之处，又有各自特点。①激活剂：经典途径以抗原抗体复合物为主，旁路途径和MBL途径则以微生物为主。②作用特点：旁路途径和MBL途径在初次感染或感染的早期有重要意义，而经典途径在体内已产生抗体的条件下发挥重要作用，例如再次感染或感染后期。具体比较见图3-4。

图3-4　补体三条激活途径的比较

三、补体活化的调控★

1．自身衰变调节　补体激活过程产生的若干中间产物极不稳定，易自行衰变，成为级联反应的重要自限因素。

2．体液调节因子　与不同补体成分相互作用，维持补体激活与抑制的动态平衡。

（1）C1抑制物（C1inhibitor，C1INH）：与活化的C1q、C1r结合成稳定的复合物→灭活C1r、C1s。

（2）C4结合蛋白（C4binding protein，C4bp）：竞争性抑制C4b与C2结合→阻止C3转化酶形成。

（3）I因子：具有丝氨酸蛋白酶活性→裂解C4b、C3b。

（4）H因子：与B或Bb竞争结合C3b→促使C3b被I因子酶解失活。

（5）SP40／40：一种血浆糖蛋白，调节MAC的组装和溶细胞效应。

（6）S蛋白（S protein，SP）：亦称玻璃连结蛋白，是血浆蛋白，可阻碍C5b67复合物与靶细胞膜结合而抑制MAC形成。

3．膜结合型调节分子　膜结合型调节分子广泛分布于血细胞和其他细胞，其主要作用是保护自身细胞，免受补体系统的攻击。

（1）膜辅助蛋白（MCP）：如CR1（CD35）、CD46，促进I因子裂解C4b、C3b→干扰C4b2b和C3bBb形成。

（2）衰变加速因子（DAF）：抑制C4b2b形成；干扰C3bBb形成（B与C3b结合↓；C3bBb解离↑）。

（3）同源限制因子（HRF）：即C8结合蛋白（C8-binding protein，C8bp）干扰C9与C8结合→抑制MAC形成。

（4）膜反应性溶解抑制物（MIRL）：阻碍C7、C8与C5b～ C6复合物结合→抑制MAC形成。

四、补体的生物学作用★★

1．溶菌、溶解病毒的细胞毒作用　补体激活产生MAC，导致细胞崩解，参与宿主抗细菌和抗病毒防御机制。

2．调理作用　C3b、C4b等通过与吞噬细胞表面的CR结合而促进其吞噬作用，即补体介导的调理作用。此效应是机体抵御全身性细菌和真菌感染的主要机制之一。

3．清除循环免疫复合物　通过C3b与表达CR1的红细胞、血小板黏附，将免疫复合物转运至肝、脾内，被巨噬细胞清除，此为免疫黏附，是机体清除循环免疫复合物的重要机制。

4．炎症介质作用　C3a和C5a被称为过敏毒素，可与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面C3aR和C5aR结合，触发靶细胞脱颗粒，释放组胺和血管介质，介导局部炎症反应。

5．趋化作用　C3a、C5a作为趋化因子促进中性粒细胞向被微生物入侵的部位定向快速移动即为趋化。

6．机体抗感染防御的主要机制　在抗感染防御机制中，补体是天然免疫和获得性免疫间的桥梁。

7．参与特异性免疫应答　补体活化产物、补体受体及补体调节蛋白可通过不同机制参与特异性免疫应答。

8．补体系统与其他酶系统的相互作用　补体系统与体内凝血系统、纤溶系统和激肽系统存在密切关系。

五、补体系统异常与疾病★

1．补体的遗传性缺陷

（1）补体组分缺损或异常，影响机体防御功能。如C1、 C2、C4缺陷→易发SLE（系统性红斑狼疮）。

（2）补体调节分子缺陷，如C1抑制物缺陷→遗传性血管神经性水肿；I因子缺陷→严重的反复细菌性感染。

2．补体含量的改变　补体含量或活性的增高常见于急性炎症和组织损伤，补体的含量降低常见于因合成不足而下降，因消耗增多而下降。

重点难点提示

1．补体的激活途径及比较。

2．补体的生物学作用。

测试及考研

一、最佳选择题

1．MBL途径中与C1q生物活性相同的成分

A．MBL相关丝氨酸蛋白酶

　　B．C反应蛋白

C．细菌甘露糖

D．丝氨酸蛋白酶

E．甘露聚糖结合凝集素

本题考点：补体的MBL激活途径。

2．不参加旁路途径的补体成分是（　）

A．C1　　B．C3　　　C．C5

D．D因子　　E．B因子

本题考点：补体的旁路激活途径。

二、多项选择题

具有趋化作用的补体成分有（　）

A．C3a　　　　B．C2a　　C．C3b　　　　D．C5a　　　　E．C4b

本题考点：补体裂解片段的作用。

三、简答题

什么叫补体？其有哪些生物学作用？

答案：

一、1．A；2．A

二、AD

三、补体是人和动物血清中的一组与免疫功能有关，经活化后具有酶活性的蛋白质。因其对特异性抗体有辅助和补充作用，故称为补体。

生物学作用：①溶菌、溶解病毒的细胞毒作用：补体激活产生MAC，导致细胞崩解，参与宿主抗细菌和抗病毒防御机制。②调理作用：C3b、C4b等通过与吞噬细胞表面的CR结合而促进其吞噬作用，即补体介导的调理作用。此效应是机体抵御全身性细菌和真菌感染的主要机制之一。③清除循环免疫复合物：通过C3b与表达CR1的红细胞、血小板黏附，将免疫复合物转运至肝、脾内，被巨噬细胞清除，此为免疫黏附，是机体清除循环免疫复合物的重要机制。④炎症介质作用：C3a和C5a被称为过敏毒素，可与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面C3aR和C5aR结合，触发靶细胞脱颗粒，释放组胺和血管介质，介导局部炎症反应。⑤趋化作用：C3a、C5a作为趋化因子促进中性粒细胞向被微生物入侵的部位定向快速移动即为趋化。

（苏　昕）