整合蛋白对细胞增殖的调控作用

二、整合蛋白对细胞增殖的调控作用

在一般情况下，整合蛋白主要是促进细胞增殖的。例如整合蛋白α5β1通常与ECM中的Fn相互作用，以促进细胞的生存与增殖。我们知道整合蛋白可以通过很多途径促进细胞增殖或抑制细胞凋亡，包括FAK／Src、Fyn／Shc、ILK和PI3K／PKB信号系统，特别是FAK和PKB参与的整合蛋白信号转导系统对细胞的存活、增殖，甚至铺展和迁移都是至关重要的。

但是目前已有一些证据显示，在某些条件下，整合蛋白的作用可能主要是抑制细胞的增殖，甚至诱导细胞凋亡。整合蛋白抑制细胞增殖的作用在一些肿瘤组织，特别是肝癌细胞中非常明显，其整合蛋白α5β1的表达水平通常显著降低。若将整合蛋白α5β1过表达，可以降低肝癌细胞的生长速率，同时还能降低肝癌细胞在裸鼠体内的成瘤性，但是对细胞周期的影响及其分子机制尚不清楚。此外，在低分化的乳癌细胞中，整合蛋白α2β1水平极低；但若重新引入整合蛋白α2β1基因表达，可见明显生长抑制现象，并能有效的逆转肿瘤细胞的恶性表型。然而，对于整合蛋白抑制细胞增殖的具体机制，现在并不十分清楚。

值得指出的是，已发现整合蛋白αVβ3的拮抗剂可以抑制血管生成，提示整合蛋白可能调节血管内皮细胞的增殖及参与新生血管形成。近来，发现一些低分子多肽可以抑制血管生成，甚至促进细胞凋亡，例如血管生成抑素（angiostatin），内皮抑素（endostatin）和肿瘤抑素（tum－statin）等。这些多肽多数来自于细胞外基质成分，主要是胶原蛋白的降解片段，并与相应的整合蛋白结合，从而抑制这些整合蛋白在促进细胞增殖方面的作用。例如肿瘤抑素（tumstatin）就是Ⅳ型胶原的一个片段，分子量是28×10³，具有抑制血管生成和促进细胞凋亡的作用。这些功能的发挥，必须依赖于其和整合蛋白αVβ3相互作用，然后抑制FAK、PI3K／PKB以及mTOR的活性等，后者可以抑制真核细胞起始因子4E（eIF4E）蛋白与4E结合蛋白（4EBP1）的解离，从而诱导生长抑制。

关于整合蛋白抑制细胞生长的机制，目前主要存在2种情况：一是整合蛋白介导的生长抑制或凋亡（integrin－mediated death，IMD），即没有配体饱和的整合蛋白可以促进细胞凋亡；二是整合蛋白反式抑制效应（trans－dominant integrin inhibition），换句话说，即整合蛋白与其一种配体结合，可能抑制另外一种整合蛋白的功能。目前对于这一方面了解并不很多，仍在进一步研究中。