染色质和水平上的基因表达调控

（一）染色质结构对基因表达的调控作用

真核生物的DNA与组蛋白和一些非组蛋白构成染色质结构，染色质又分为常染色体和异染色质。DNA呈现不同凝聚状态的染色质结构，表现出不同的基因表达活性状态。常染色质结构比较松散，DNA局部序列暴露，基因表达处于活性状态。异染色质结构高度致密，DNA被组蛋白结合，染色质的基因表达活性处于阻遏状态。

（二）组蛋白对基因表达的抑制作用

组蛋白与DNA结合与解离是基因表达调控的重要机制之一。组蛋白与DNA结合，可保护DNA免受损伤，维持基因组稳定性，抑制基因的表达；去除组蛋白基因转录活性增高。组蛋白的共价修饰能使组蛋白与DNA双链的亲和力改变，染色质的局部结构改变。组蛋白的共价修饰包括：乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化等，其中乙酰化对染色质结构的影响最大。

组蛋白乙酰化是由组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferase，HAT）催化的。许多反式作用因子具有HAT活性，如CBP／p300和TAFⅡ250（TAFⅡ的一种）都具有HAT活性。这些因子结合于转录起始位点附近，使邻近核小体的核心组蛋白中氨基末端的丝氨酸和精氨酸残基乙酰化，使组蛋白所带正电荷减少，与DNA结合能力降低，使染色质去凝集形成松弛的活性状态。

催化组蛋白去乙酰化的是组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDAC），该酶可除去邻近核小体中组蛋白上的乙酰基团，使组蛋白所带的正电荷增高，组蛋白与DNA结合牢固，稳定核小体并抑制转录。

（三）DNA的甲基化

DNA甲基化是一种复制后加工反应。真核生物DNA的甲基化位点主要是CpG二核苷酸（少数是CpNpGp三核苷酸序列）中的C，甲基供体是SAM，由甲基化酶催化，C被甲基化成为5-甲基胞嘧啶。CpG序列通常成簇存在，形成CpG岛（CpG islamd），通常位于基因的启动子附近或内部，并有可能延伸到基因的第一个外显子。

在真核生物基因表达调控中，甲基化起着重要作用。一般认为，DNA甲基化与基因的表达呈反比关系。甲基化程度高，基因表达降低。去甲基化，又可使基因的表达增加。在各种组织都表达的基因，如管家基因的调控区多呈低甲基化；在组织中不表达的基因多呈高甲基化。不表达的基因可因激素的变化、致癌物的作用等使基因调控区低甲基化而重新开放。

目前认为，甲基化影响基因表达的机制有下列几种：①直接作用：基因的甲基化直接改变了基因的构型，影响DNA特异顺序与转录因子的结合，使基因不能转录；②间接作用：核内甲基化CG序列结合蛋白（methyl CpG-binding protein）与基因5′端调控序列甲基化位点结合，致使转录无法进行；③DNA去甲基化为基因的表达创造了一个良好的染色质环境。因为DNA去甲基化常与DNaseI高敏感区同时出现，后者为基因活化的标志。

（四）基因重排

基因重排（gene rearrangement）是指某些基因片段改变原来存在顺序，通过调整有关基因片段的衔接顺序，再重排成为一个完整的转录单位。例如，免疫球蛋白基因在B淋巴细胞分化和浆细胞生成过程中的重排。编码免疫球蛋白分子的许多基因片段进行重排和原始转录物的拼接加工，奠定了免疫球蛋白分子的多样性的基础。基因重排是DNA水平调控的重要方式之一。

（五）基因扩增

细胞在发育分化或环境改变时，对某种基因产物的需要量剧增，而单纯靠调节其表达活性不足以满足需要，只有增加这种基因的拷贝数（即基因的扩增或基因放大）来满足需要，这是调控基因表达活性的一种有效方式。

需要指出，基因扩增（gene amplification）并不总是一件好事，某些基因的不适当扩增可导致机体的病变，已发现一些癌症就是某些癌基因（如c-myc）不正常的扩增引起的。